加味知柏地黃丸合阿侖膦酸鈉維D3片對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證患者骨密度、血清雌二醇和免疫功能的影響

姜茜 黃建華 鄭軍 劉英杰

[摘要] 目的 探討加味知柏地黃丸合阿侖膦酸鈉維D3片對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證患者骨密度、血清雌二醇和免疫功能的影響。 方法 選取2014年10月～2016年4月在瑞安市中醫(yī)院就診的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證患者200例，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為對照組和治療組，各100例。對照組采用阿侖膦酸鈉維D3片聯(lián)合骨康膠囊治療，治療組給予加味知柏地黃丸合阿侖膦酸鈉維D3片治療。比較兩組骨密度、血清雌二醇水平及免疫功能。 結(jié)果 與治療前比較，兩組腰1～腰4（L1～L4）、左股骨頸（FN）骨密度和血清雌二醇水平、IgG、IgM水平均上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；治療組治療后L1～L4、FN骨密度和血清雌二醇水平、IgG、IgM水平均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；兩組治療后IgA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 加味知柏地黃丸合阿侖膦酸鈉維D3片治療可有效改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證患者免疫功能，調(diào)節(jié)激素水平，促進骨密度增加。

[關(guān)鍵詞] 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松；加味知柏地黃丸；阿侖膦酸鈉維D3片；骨密度；雌二醇；免疫功能

[中圖分類號] R274.91 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（b）-0117-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Modified Zhibai Dihuang Pills combined with Alendronate Sodium and Vitamin D3 Tablets on bone mineral density， estradiol and immune function in postmenopausal osteoporosis （PMO） patients with deficiency of liver and kidney. Methods Two hundred PMO patients with deficiency of liver and kidney in Rui′an Hospital of Traditional Chinese Medicine from October 2014 to April 2016 were selected， and they were divided into control group and treatment group by random number table， with 100 cases in each group. The control group was given Alendronate Sodium and Vitamin D3 Tablets combined with Gukang Capsules， while the treatment group was treated with Modified Zhibai Dihuang Pills combined with Alendronate Sodium and Vitamin D3 Tablets. The bone mineral density， estradiol and immune function were compared between the two groups. Results Compared with before treatment， the bone mineral density of lumbar 1- lumbar 4 （L1-L4） and femoral neck （FN）， serum estradiol， IgG and IgM in two groups increased （P < 0.05）. After treatment， the bone mineral density of L1-L4 and FN， serum estradiol， IgG and IgM in treatment group were higher than those in control group （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the IgA level between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Modified Zhibai Dihuang Pills combined with Alendronate Sodium and Vitamin D3 Tablets in treatment of PMO patients with deficiency of liver and kidney can effectively improve immune function， regulate hormone levels and increase bone mineral density.

[Key words] Postmenopausal osteoporosis； Modified Zhibai Dihuang Pills； Alendronate Sodium and Vitamin D3 Tablets； Bone mineral density； Estradiol； Immune function

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是指女性絕經(jīng)后因卵巢功能衰退，體內(nèi)雌激素水平降低，造成骨吸收大于骨形成量，產(chǎn)生的以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)退行性改變?yōu)樘卣鞯囊环N全身代謝性骨病，以身材變矮、腰背疼痛、駝背等為主要臨床表現(xiàn)，將增加骨折危險性，嚴重影響老年婦女的生活質(zhì)量[1]。因此，及時采取干預(yù)措施控制該病發(fā)展，對改善預(yù)后尤為重要。目前認為，抗骨質(zhì)疏松藥物和維生素D都是骨質(zhì)疏松癥治療的必要藥物，而阿侖膦酸鈉維D3片是抗骨質(zhì)疏松藥物和維生素D的復(fù)合劑，可有效補充維生素D，增加骨密度，促進鈣吸收。但其單獨使用存在一定的局限性[2-3]。知柏地黃丸最早見于明代醫(yī)家秦景明的《癥因脈治》，時稱知柏八味丸，具有滋補肝腎、瀉相火之功，在骨質(zhì)疏松治療中可獲得較好的效果。鑒于此，筆者對200例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者展開研究，進一步探討絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證患者采用加味知柏地黃丸合阿侖膦酸鈉維D3片治療對其骨密度、血清雌二醇及免疫功能的影響。結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象來源于2014年10月～2016年4月在浙江省瑞安市中醫(yī)院（以下簡稱“我院”）就診的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證患者200例，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為對照組和治療組，每組100例。對照組年齡50～69歲，平均（60.34±3.78）歲；病程1～5年，平均（2.31±1.12）年。治療組年齡50～70歲，平均（60.37±3.81）歲；病程1～5年，平均（2.34±1.23）年。兩組一般資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核，且入選者均自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準

西醫(yī)診斷標(biāo)準：符合《國人原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準研究》[4]相關(guān)診斷標(biāo)準：骨密度

1.3 入選標(biāo)準

1.3.1 納入標(biāo)準 ①符合上述診斷標(biāo)準，且經(jīng)影像學(xué)或?qū)嶒炇覚z查確診者；②自然絕經(jīng)，且年齡50～70歲者。

1.3.2 排除標(biāo)準 ①合并其他嚴重心、腦血管疾病及其他低骨量代謝性疾病者；②糖尿病、甲狀旁腺功能亢進、甲狀腺功能亢進等繼發(fā)性骨質(zhì)疏松者；③半年內(nèi)接受維生素D、鈣劑等抗骨質(zhì)疏松藥物者；④接受免疫調(diào)節(jié)、非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等對細胞產(chǎn)生影響的藥物治療者。

1.4 方法

對照組采用骨康膠囊（貴州維康子帆藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20180309）聯(lián)合阿侖膦酸鈉維D3片（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：N027040）治療?？诜强的z囊每次4粒（每粒0.4 g），3次/d；口服阿侖膦酸鈉維D3片70 mg/次，1次/周，晨起后空腹清水送服，且服藥后30 min內(nèi)禁食。治療組予加味知柏地黃丸合阿侖膦酸鈉維D3片治療。阿侖膦酸鈉維D3片使用劑量及方法與對照組相同；知柏地黃丸組方：骨碎補、煅磁石、川牛膝、鹿角膠、龜板膠、枸杞子、續(xù)斷、熟地黃各15 g，菟絲子、山藥各12 g，山茱萸9 g。隨證加減：陰虛陽亢者加煅龍骨、煅牡蠣各15 g，珍珠母30 g；陰虛潮熱者加鱉甲、地骨皮各12 g，銀柴胡9 g；陰虛火旺者加炒梔子12 g。溫水煎煮500 mL，取汁液400 mL，每天1劑，分早晚2次服用。兩組均治療6個月為1個療程。

1.5 觀察指標(biāo)

①骨密度：采用美國LUNAR PRODIGY雙能X線骨密度檢測儀測定患者治療前及治療1個療程結(jié)束時L1～L4椎體及左股骨頸（FN）的骨密度。②血清雌二醇水平：采集患者治療前及治療結(jié)束1個療程時空腹靜脈血3 mL，離心處理（3000 r/min）5 min后取上層血清，分為兩份，其中一份采用德國西門子ADVIA CentaurXP全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定血清雌二醇水平。③免疫球蛋白水平：采用免疫比濁法測定另一血液標(biāo)本IgG、IgM及IgA水平。④不良反應(yīng)：統(tǒng)計兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準差（x±s）表示，采用t檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后骨密度比較

兩組治療后L1～L4及FN骨密度均明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；與對照組比較，治療組治療后L1～L4及FN骨密度均較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后血清雌二醇水平比較

兩組治療后血清雌二醇水平較治療前升高，且治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后免疫球蛋白水平比較

兩組治療后IgG、IgM均明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；與對照組比較，治療組治療后IgG、IgM水平均明顯較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；兩組治療后IgA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.4 不良反應(yīng)

治療期間兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

雌激素缺乏造成破骨細胞增殖分化，還將引起甲狀旁腺激素呈代償性分泌增多，增加破骨細胞活性及成熟，加快骨轉(zhuǎn)化率和骨丟失，進而產(chǎn)生絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松，影響患者生活質(zhì)量。西醫(yī)上多采用補充維生素D、鈣劑、骨吸收抑制劑及促進骨合成代謝類新藥甲狀旁腺激素等藥物進行治療，但其長時間使用易產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，而激素治療還將增加乳腺癌等風(fēng)險[6]。

在中醫(yī)學(xué)中，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥屬于“骨痹”“腰痛”“骨瘺”等范疇，且多認為其發(fā)生與腎有關(guān)，涉及脾胃。腎為先天水火之臟、元陰元陽所居之處，為命門所系、元氣之根，腎陽虛衰，血行瘀滯，則血瘀，故臨床認為腎虛精虧、外邪侵襲、情志失調(diào)等原因造成的腎虛、精血虧少、髓少骨枯骨瘺是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的基本病機，且肝腎不足為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要病機[7-10]。因此，中醫(yī)治療中以“腎藏精，主骨生髓”“肝腎同源”為理論基礎(chǔ)，主要治療原則為補益肝腎，輔以益精養(yǎng)血、益氣健脾等，從多方面發(fā)揮綜合治療的效果。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后血清雌二醇水平明顯高于對照組，骨密度明顯增加，提示加味知柏地黃丸合阿侖膦酸鈉維D3片治療可有效調(diào)節(jié)患者雌二醇水平，增加骨密度，改善患者病情。分析原因為：雌激素水平降低，雌激素受體在骨組織的表達量減少是絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證患者的主要發(fā)病機制，而雌激素水平降低主要表現(xiàn)在雌二醇的降低。骨組織、成骨細胞及破骨細胞是雌激素受體主要存在的位置，雌激素主要通過雌激素受體產(chǎn)生對骨組織點位的作用，確保骨形成和骨吸收平衡[11-14]。而當(dāng)雌激素水平降低，將減少成骨細胞合成轉(zhuǎn)化生長因子P和護骨素的功能，降低破骨細胞生成的能力，誘導(dǎo)破骨細胞凋亡[15]；同時雌激素水平降低還將減弱對骨吸收的抑制作用，造成骨量丟失，反饋抑制甲狀旁腺激素分泌，減弱腎臟羥化維生素D的能力，減少腸道對鈣的吸收，加重病情發(fā)展[16-17]。阿侖膦酸鈉維D3片是一種阿侖膦酸鈉和維生素D的復(fù)方制劑，其中阿侖膦酸鈉能抑制破骨細胞活性，降低骨質(zhì)流失；維生素D可促進鈣吸收確保正常合成骨骼，兩種成分聯(lián)合作用可在增加骨密度的同時，增強肌力保護骨骼[18]。骨康膠囊有滋補肝腎、強筋壯骨、通絡(luò)止痛的效果，用于骨折、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松屬肝腎不足、經(jīng)絡(luò)瘀堵者，但其存在一定的局限性[19]。而加味知柏地黃丸組方中熟地黃有滋腎益精、填真陰之效；山藥有補脾益陰、滋腎固精之效；山茱萸善行養(yǎng)肝滋腎、養(yǎng)肝明耳之效；龜板膠和鹿角膠均為血肉有情之品，可峻補精髓；枸杞子有補肝腎、益精血之效；川牛膝、菟絲子可益肝腎、強腰膝、健筋骨；煅磁石、骨碎補、續(xù)斷有強筋壯骨之效。諸藥合用，共奏滋陰補腎、填精益髓及強筋壯骨之功。與阿侖膦酸鈉維D3片聯(lián)合使用標(biāo)本兼治，可提高治療效果，有效調(diào)節(jié)激素水平，有效抑制破骨細胞的產(chǎn)生和骨吸收，增強成骨細胞活性，改變絕經(jīng)后的高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，進而增加骨密度[20]。

由于腎臟精、肝藏血，精血互生，而年高腎虛，久則累及肝臟，腎衰精虛，骨失充養(yǎng)，筋失濡養(yǎng)。有關(guān)研究表明，老年機體和腎虛患者均會出現(xiàn)免疫功能降低，而細胞免疫功能低下是腎虛的本質(zhì)[21-22]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后IgG、IgM水平明顯高于對照組，而IgA水平比較未見明顯差異，提示加味知柏地黃丸合阿侖膦酸鈉維D3片治療可有效改善患者免疫功能。在現(xiàn)代藥理學(xué)中，熟地黃有抗疲勞、強壯的作用；山茱萸可增強免疫系統(tǒng)功能，有效改善血流動力學(xué)；山藥可促進骨折愈合，增強免疫功能及消化系統(tǒng)功能；龜板膠可促進股內(nèi)膜面形成，控制骨吸收參數(shù)及骨髓腔擴張，避免皮質(zhì)骨流失；鹿角膠可促使尿羥脯氨酸含量降低，降低骨膠原分解量，抑制骨吸收，改善骨溶解和丟失情況，有助于成骨代謝；菟絲子可使下丘腦-垂體-性腺興奮，增強免疫功能，避免肝損害；骨碎補以柚皮苷為主要成分可促進骨損傷愈合及骨對鈣的吸收，改善軟骨細胞功能；枸杞子可增強機體免疫功能，延緩衰老；續(xù)斷可有效增強患者免疫調(diào)節(jié)作用，抗氧化及衰老[23-26]。因此，加味知柏地黃丸組方中諸藥聯(lián)合使用可有效增強機體免疫功能，改善患者病情。本研究結(jié)果中，兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示加味知柏地黃丸合阿侖膦酸鈉維D3片治療具有較好的安全性。

綜上所述，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證患者采用加味知柏地黃丸合阿侖膦酸鈉維D3片治療效果顯著，可有效提高患者免疫功能，調(diào)節(jié)激素水平，增加骨密度。

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（收稿日期：2017-04-05 本文編輯：張瑜杰）