應(yīng)變率成像評(píng)價(jià)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物對(duì)乳腺癌患者右心室功能的影響

劉俊峰 劉偉亮 陸海永 陳云璇 溫德惠 王義成 郜新春

[摘要] 目的 探討應(yīng)變率顯像技術(shù)對(duì)蒽環(huán)類化療藥物致乳腺癌患者右心室功能影響的評(píng)價(jià)作用。 方法 選取2015年10月～2016年10月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院經(jīng)病理確診、采用CAF化療方案的80例女性乳腺癌患者。所有研究對(duì)象采取自身對(duì)照的方式，分別于化療前1 d及每次化療周期的第5天獲取常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)及應(yīng)變率數(shù)據(jù)。 結(jié)果 在第6個(gè)化療周期后，受試者的三尖瓣瓣環(huán)收縮期位移低于化療前，右心室心肌功能指數(shù)高于化療前（P < 0.05）。應(yīng)變/應(yīng)變率顯像發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療第6周期后整體徑向應(yīng)變、整體長(zhǎng)軸應(yīng)變率及整體圓周應(yīng)變顯著下降（P < 0.05）。 結(jié)論 應(yīng)變率成像能夠早期反映蒽環(huán)類藥物致乳腺癌患者右心室功能的改變。

[關(guān)鍵詞] 應(yīng)變率成像；蒽環(huán)類藥物；乳腺癌；右心室功能

[中圖分類號(hào)] R445.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）08（b）-0084-04

[Abstract] Objective To investigate the value of strain rate imaging for assessing the effect of anthracycline on right ventricular function in women with breast cancer. Methods From October 2015 to October 2016， 80 women pathologically diagnosed as breast cancer and undergoing CAF chemotherapy protocol at the First Affiliated Hospital of Hebei North University were recruited in this study. By the way of self-control， conventional echocardiography and strain rate imaging were performed to assess the right ventricular function at the first day before starting chemotherapy and the fifth day of every 5 chemotherapy cycles. Results The tricuspid annular plane systolic excursion was significantly lower， while the right ventricular myocardial performance index was significantly higher in women after the sixth cycles of chemotherapy compared with those before chemotherapy （P < 0.05）. Strain rate imaging showed that global longitudinal strain rate， global radial strain and global circumferential strain in women after the sixth cycle of chemotherapy were significantly lower than those before chemotherapy（P < 0.05）. Conclusion Strain rate imaging can reflect the change of right ventricular function at an early stage in breast cancer women treated with anthracycline.

[Key words] Strain rate imaging； Anthracycline； Breast cancer； Right ventricular function

蒽環(huán)類藥物（anthracycline，ATC）是一種高效廣譜抗癌藥物，包括阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素和阿克拉霉素等，其廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤及實(shí)體腫瘤，如乳腺癌的化學(xué)治療。蒽環(huán)類藥物的抗瘤作用強(qiáng)，療效確切，但可引起脫發(fā)等一系列毒副作用，對(duì)心臟的整體毒性尤甚[1]。目前國(guó)內(nèi)外主要研究方向?yàn)檩飙h(huán)類藥物化療后對(duì)左心室的不良反應(yīng)及毒性作用。近年來(lái)，右心室功能在臨床地位不斷提升，蒽環(huán)類藥物對(duì)右心室功能的影響也逐漸引起重視；然而右心室解剖結(jié)構(gòu)不對(duì)稱、不規(guī)則的特殊性使其功能檢測(cè)成為臨床難點(diǎn)之一。局部心肌的變形稱為應(yīng)變，單位時(shí)間內(nèi)心肌的應(yīng)變稱為應(yīng)變率，應(yīng)變率反映的是心肌變形的速度[2]。應(yīng)變率成像（strain and strain rate imaging，S/SR）是在多普勒基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)、從時(shí)間和空間反映心肌纖維應(yīng)變的程度及定量評(píng)價(jià)室壁運(yùn)動(dòng)功能的技術(shù)[3-4]。本研究擬采用應(yīng)變/應(yīng)變率成像觀察比較蒽環(huán)類藥物對(duì)乳腺癌患者的右心室功能的影響，以期為臨床提供早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類化療藥物致右心室毒性的檢查方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年10月～2016年10月于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）行蒽環(huán)類藥物化療的80例乳腺癌患者，年齡32～65歲，平均（46.32±8.58）歲。所有患者均經(jīng)穿剌活檢病理學(xué)確診為乳腺癌，且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所有患者入組前均未接受化療、放療及內(nèi)分泌治療。經(jīng)臨床和相關(guān)輔助檢查排除冠心病、心臟瓣膜病及心肌病等心臟器質(zhì)性病變；且化療前血常規(guī)及肝、腎功能正常。本研究已通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象知情并簽署知情同意書。

1.2 化療方案

受試者均采用表阿霉素為主的CAF化療方案治療6個(gè)周期：表阿霉素（海正輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：17046821）80 mg/m2，持續(xù)24 h靜滴、1次/d，5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批號(hào)：15063421）500 mg/m2 + 環(huán)磷酰胺（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，批號(hào)：17101925）500 mg/m2，靜滴，1次/d。表阿霉素累積劑量≥360 mg/m2。

1.3 儀器與設(shè)備

儀器Philips iE33型彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1相控陣探頭，頻率為2～4 MHz，該機(jī)配有S/SR功能。

1.4 常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)測(cè)定

所有研究對(duì)象采取自身對(duì)照的方式，分別于化療前1 d及每次化療周期的第5天獲取常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)及應(yīng)變率數(shù)據(jù)。先行常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查，平靜呼吸，同步記錄心電圖。三尖瓣瓣環(huán)收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）是指三尖瓣瓣環(huán)從心室舒張末期到收縮末期的位移，測(cè)量TAPSE可反映右心室縱向收縮功能。測(cè)量右心室等容收縮時(shí)間（right ventricular isovolumic contraction time，RVIVCT）、右心室等容舒張時(shí)間（right ventricular isovolumic relaxation time，RVIVRT）及右心室射血時(shí)間（right ventricular ejection time，RVET）。右心室心肌功能指數(shù)（right ventricular myocardial performance index，RVMPI）=（右心室等容收縮時(shí)間+右心室等容舒張時(shí)間）/右心室射血時(shí)間×100%。所有超聲檢查均由同一名超聲醫(yī)生完成，所有測(cè)量結(jié)果取3次測(cè)量值的平均值。同時(shí)測(cè)量右心室舒張?jiān)缙诜逅俣?、右心室舒張晚期峰速度及右心室舒張?jiān)缙谂c晚期峰速度之比。

1.5 SRI圖像采集與分析

啟動(dòng)組織多普勒成像，幀頻>100幅/s，掃描角度<60°。按照美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)承認(rèn)右心超聲心動(dòng)圖診斷指南[5]，取心尖四腔切面、改良的的心尖四腔切面、左胸骨旁長(zhǎng)軸切面、胸骨旁短軸切面、胸骨旁右室流入道切面及劍下切面。測(cè)量分析的參數(shù)包括整體徑向應(yīng)變（global radial strain，GSR）及應(yīng)變率（GSrR）、整體長(zhǎng)軸應(yīng)變（global longitudinal strain，GSL）及應(yīng)變率（GSrL）、整體圓周應(yīng)變（global circumferential strain，GSC）及應(yīng)變率（GSrC）。同理，所有測(cè)量結(jié)果取3次測(cè)量值的平均值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床情況

本次入組研究對(duì)象共80例，有74例全部完成預(yù)定6周期的化療，有6例因失訪而退出研究。入組受試者發(fā)生胃腸道反應(yīng)43例（58.10%）、血細(xì)胞減少30例（40.54%）、心悸癥狀13例（17.57%）、脫發(fā)10例（12.50%）。

2.2 化療前后常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)的變化

受試者在完成蒽環(huán)類藥物化療后，經(jīng)超聲心動(dòng)圖測(cè)量的右心室舒張?jiān)缙诜逅俣取⒂倚氖沂鎻埻砥诜逅俣?、右心室舒張?jiān)缙谂c晚期峰速度之比及RVEF與化療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。在第6個(gè)化療周期后，受試者的TAPSE低于化療前，RVMPI高于化療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.3 化療前后應(yīng)變率參數(shù)的變化

應(yīng)變/應(yīng)變率顯像發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療第6個(gè)周期后GSrL、GSR及GSC顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療前后的GSL、GSrR及GSrC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

3 討論

乳腺癌在全球女性中高發(fā)，是女性最常見的惡性腫瘤之一；據(jù)統(tǒng)計(jì)，2008年乳腺癌新發(fā)病例占全部女性惡性腫瘤的22.9%[6]。石建偉等[7]統(tǒng)計(jì)了我國(guó)2008～2012年我國(guó)女性乳腺癌流行狀況，發(fā)現(xiàn)我國(guó)20歲以上女性的乳腺癌粗發(fā)病率為16.68/10萬(wàn)～154.04/10萬(wàn)，粗死亡率為5.37/10萬(wàn)～41.06/10萬(wàn)，且城市地區(qū)的20歲以上女性的乳腺癌粗患病率相對(duì)較高。

以阿霉素、表阿霉素及吡喃阿霉素為代表的蒽環(huán)類藥物是一類對(duì)人體實(shí)體腫瘤具有高效作用的抗癌藥物，其是被公認(rèn)的治療乳腺癌最有效的藥物之一。臨床上常見的心肌毒性反應(yīng)包括高節(jié)律性心律失常、心臟功能障礙、充血性心力衰竭及猝死等，其可出現(xiàn)在用藥期間、用藥后數(shù)月甚至數(shù)年[8-10]。這種心臟毒性具有累積效應(yīng)，所以蒽環(huán)類藥物應(yīng)用時(shí)有一定的劑量限制。因此，如果超聲應(yīng)變率顯像技術(shù)能在化療過(guò)程中及時(shí)準(zhǔn)確地檢測(cè)患者心功能的變化，對(duì)于提高患者的治療效果、降低治療相關(guān)病死率都具有重要意義。

盡管右心室功能與許多臨床疾病預(yù)后緊密相關(guān)，但右心室的評(píng)估長(zhǎng)期以來(lái)被忽視。前人研究主要關(guān)注左心室[11]，并對(duì)評(píng)估左心室進(jìn)行了深入探討且確立了內(nèi)徑、容積、質(zhì)量及功能指數(shù)的正常值范圍[12-13]。近年來(lái)，右心室功能逐漸受到重視，評(píng)估蒽環(huán)類藥物對(duì)右心功能的影響日益重要。新涌現(xiàn)的多種檢測(cè)手段逐步完善了蒽環(huán)類藥物化療后乳腺癌患者右心室亞臨床功能減退的早期檢測(cè)[14]，特別是無(wú)創(chuàng)的超聲心動(dòng)圖新技術(shù)，如組織多普勒顯像及應(yīng)變/應(yīng)變率顯像等。

應(yīng)變率顯像技術(shù)能夠?qū)崟r(shí)測(cè)量心肌形變程度和速率，評(píng)價(jià)局部心肌的收縮和舒張功能，對(duì)心肌局部收縮及舒張功能的改變進(jìn)行早期檢測(cè)；在可早期發(fā)現(xiàn)局部心肌損害，能更早、更客觀、更全面地評(píng)價(jià)右心室局部和整體功能[15-16]。既往研究表明，右心室中間段、心尖段和基底段的應(yīng)變大于左心室，右心室中間段和心尖段的應(yīng)變率明顯大于左心室，且右心室應(yīng)變和應(yīng)變率不受年齡和性別影響[17]。

RVMPI受心率、心臟負(fù)荷及右心室?guī)缀涡螒B(tài)的影響較小，并且具有重復(fù)性高、簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，可準(zhǔn)確、真實(shí)地反映右心室收縮和舒張功能[18]。Baysal等[19]對(duì)比蒽環(huán)類藥物化療前后的心功能變化，發(fā)現(xiàn)左右心室的心肌功能指數(shù)顯著增高。但對(duì)蒽環(huán)類藥物化療后乳腺癌患者的右心室功能研究較少。本研究進(jìn)一步在乳腺癌患者中證實(shí)了蒽環(huán)類藥物化療后右心室RVMPI較化療前顯著升高。既往研究表明，經(jīng)蒽環(huán)類藥物治療后尚無(wú)心臟毒性臨床表現(xiàn)的淋巴瘤患兒右心室應(yīng)變收縮峰值及基底段應(yīng)變率明顯下降[20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者經(jīng)蒽環(huán)類藥物化療后TAPSE要低于化療前，RVMPI高于化療前；且隨著表阿霉素的累積量增加，對(duì)應(yīng)變率的影響逐漸增大，右心室GSrL、GSR及GSC較化療前顯著下降。提示表阿霉素對(duì)乳腺癌患者的右心功能的影響呈時(shí)間、劑量依賴。應(yīng)變率顯像對(duì)蒽環(huán)類藥物化療后右心室亞臨床功能減退的檢測(cè)和判斷具有重要價(jià)值。

綜上所述，應(yīng)變率成像能夠早期反映蒽環(huán)類藥物致乳腺癌患者右心室功能的改變，為臨床上評(píng)價(jià)蒽環(huán)類藥物致乳腺癌患者右心功能早期損害提供了檢測(cè)手段。

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（收稿日期：2018-03-13 本文編輯：李岳澤）