保腎口服液治療氣陰兩虛型慢性腎臟病的臨床觀察

蘇 杭

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院腎病科，福建福州350004）

在慢性腎臟病（CKD）的進(jìn)展中，腎臟纖維化起著重要作用，TGF-β1作為一種纖維化細(xì)胞因子，它在腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化中扮演著極為重要的角色。諸多研究顯示，降低腎臟TGF-β1的產(chǎn)生可延緩腎病的進(jìn)展，但至今臨床上仍缺乏有效可靠的抗腎纖維化治療方法。保腎口服液是本院腎內(nèi)科多年研制的院內(nèi)制劑，具有益氣滋陰、清熱利濕活血的功效。本課題通過觀察保腎口服液對氣陰兩虛型CKD1～3期患者的臨床療效及其對尿TGF-β1水平的影響，初步探討其治療慢性腎臟病可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 收集時間2011年3月-2012年1月。以隨機(jī)抽樣的方法觀察氣陰兩虛型CKD1～3期患者53例，含高血壓腎病4例，糖尿病腎病4例，IgA腎病5例，慢性腎功能不全患者14例。治療組26例，其中男18例，女8例，年齡65～25 歲，平均（47.35±12.47）歲，病程最長 5 年半，最短7個月；對照組27例，其中男15例，女12 例，年齡 65～22 歲，平均（47.48±12.96）歲，病程最長6年半，最短7個月。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2 .1 慢性腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn) 腎損害≥3個月，有或無GFR降低。腎損害系指腎臟的結(jié)構(gòu)或功能異常，表現(xiàn)為下列之一：腎臟病理形態(tài)學(xué)異常；具備腎損害的指標(biāo)，包括血、尿成分異?；蚰I臟影像學(xué)檢測異常，GFR＜60 mL（/min·1.73 m2）≥3個月，有或無腎損害表現(xiàn)［1］。

1.1.2 .2 慢性腎臟病分期標(biāo)準(zhǔn) CKD1期：腎損傷指標(biāo)（+），GFR正?；蛏撸珿FR≥90 mL（/min·1.73 m2）；CKD2 期：腎損傷指標(biāo)（+），GFR 輕度下降，60≤GFR≤89 mL（/min·1.73 m2）；CKD3期：GFR中度下降，30≤GFR≤59 mL（/min·1.73 m2）；CKD4期：GFR嚴(yán)重下降，15≤GFR≤29 mL（/min·1.73 m2）；CKD5期：腎衰竭，GFR＜15 mL（/min·1.73 m2）或透析［1］。

1.1.2 .3 氣陰兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，①面色少華；②少氣乏力，或易感冒；③午后低熱，或手足心熱；④口干咽燥或咽部暗紅、咽痛；⑤舌紅或偏紅，少苔，脈細(xì)或弱。凡具備其中任何3項者，即可診斷為該證。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合CKD1～3期診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷為氣陰兩虛證且年齡18～65歲的患者，可納入試驗病例。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 慢性腎臟病4、5期患者；腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、梗阻性腎病等患者；中醫(yī)辨證不屬于氣陰兩虛者；年齡小于18歲，或大于65歲者；不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，未按規(guī)定用藥致無法判斷療效或中途退出研究、資料不全等影響療效判斷者。

1.2 治療方法

對照組常規(guī)治療措施包括：飲食治療，即低蛋白飲食CKD1～2期患者每日攝入蛋白0.8 g/kg；CKD3期患者每日攝入蛋白0.6 g/kg、低鹽低磷飲食、適當(dāng)限制飲水量；控制血壓，于試驗期間可加用除ACEI、ARB外的鈣通道阻斷劑、β受體阻滯劑、α受體阻斷劑、利尿劑；糾正貧血，給予葉酸片或促紅細(xì)胞生成素等治療。

治療組在對照組用藥基礎(chǔ)上加用本院制劑保腎口服液（批準(zhǔn)文號Z04106050，藥物組成：太子參 15 g，黃芪 15 g，桑葚 15 g，苦石蓮 15 g，益母草15 g，當(dāng)歸 9 g，茯苓 15 g，車前子 15 g，玉竹 15 g，上己菜 15 g，茜草 15 g，甘草 3 g等）10 mL，每日 3次，連續(xù)觀察2個月。

治療前及治療后每2 w檢查記錄1次尿常規(guī)、血常規(guī)。治療前及治療后每月檢查記錄1次24 h尿蛋白定量、血肌酐。治療前及治療結(jié)束后各檢查記錄1次尿TGF-β1。尿常規(guī)、血常規(guī)、24 h尿蛋白定量及血肌酐使用常規(guī)方法測定。計算GFR用2006年全國eGFR課題協(xié)作組在《中華腎臟病雜志》發(fā)表的改良MDRD公式：c-aGFR（mL/（min·1.73 m2）=186×Scr-1.154×年齡-0.203×（女性×0.742）×（中國人×1.233）。TGF-β1的檢測：用無菌管收集清晨第一次排出的中段尿標(biāo)本，離心20 min左右（2 000～3 000轉(zhuǎn)/min），取2 mL的上清液，將標(biāo)本貯存于-20℃保存。采用雙抗體夾心ABC-ELISA法，嚴(yán)格按照試劑說明書標(biāo)準(zhǔn)操作完成。試劑購于上海西唐生物科技有限公司，使用Biotek ZLX800酶標(biāo)儀檢測。

治療后觀察2組患者的臨床癥狀。主要相關(guān)癥狀：面色少華，少氣乏力，或易感冒，午后低熱，或手足心熱，腰痛或浮腫，口干咽燥或咽部暗紅、咽喉腫痛，小溲黃赤、灼熱或澀痛不利，口苦、口黏（參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“慢性腎炎癥狀分級量化表”），除舌、脈外，其余癥狀均按分級量化表計分，并分別計算治療前后中醫(yī)證候總積分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.1軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組計量樣本比較，若兩樣本均符合正態(tài)性及方差齊性采用成組t檢驗，否則采用秩和檢驗。組內(nèi)治療前后比較，治療前后差值符合正態(tài)性，采用配對t檢驗，否則采用秩和檢驗。計數(shù)樣本比較采用卡方檢驗，等級資料的計數(shù)樣本比較采用秩和檢驗。給出檢驗對應(yīng)P值，以P＜0.05 或P＜0.01 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效標(biāo)準(zhǔn)

臨床控制：臨床癥狀、體征消失，證候積分減少≥95%；尿常規(guī)檢查蛋白轉(zhuǎn)陰性，或24 h尿蛋白定量正常；尿常規(guī)檢查紅細(xì)胞數(shù)正常；腎功能正常。顯效：臨床癥狀、體征基本消失，證候積分減少≥70%；尿常規(guī)檢查蛋白減少2個“+”，或24 h尿蛋白減少≥40%；RBC減少≥3個/HP或2個“+”；腎功能正常或基本正常（與正常值相差不超過15%）。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；尿常規(guī)檢查蛋白減少1個“+”，或24 h尿蛋白減少＜40%；RBC減少＜3個/HP或1個“+”；腎功能正?；蛴懈纳啤o效：臨床表現(xiàn)及上述實驗室檢查均無改善或加重者。

2.2 療效觀察

結(jié)果見表1～表8。

表1 兩組治療前后尿紅細(xì)胞比較

表2 兩組治療前后24 h尿蛋白定量比較 （±s）

表2 兩組治療前后24 h尿蛋白定量比較 （±s）

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表3 兩組患者Scr治療前后水平比較 （±s）

表3 兩組患者Scr治療前后水平比較 （±s）

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3 討 論

表4 兩組臨床療效比較 ［例（%）］

表5 兩組患者血紅蛋白水平治療前后比較 （g/L，±s）

表5 兩組患者血紅蛋白水平治療前后比較 （g/L，±s）

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表6 兩組病例治療前后尿TGF-β1水平及組間變化情況比較 （±s）

表6 兩組病例治療前后尿TGF-β1水平及組間變化情況比較 （±s）

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表8 中醫(yī)證候總積分改善比較 （分，±s）

表8 中醫(yī)證候總積分改善比較 （分，±s）

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CKD是人類面臨的主要健康問題之一，又是心血管疾病的獨(dú)立高危因素。1999-2004年美國健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANES）結(jié)果分析表明：＞20歲成年美國人中CKD的患病率為13%，較1988-1994年的10%上升30%；日本的一項＞20歲普通人群調(diào)查顯示，CKD患病率為12.9%，在我國人群CKD患病率為9%～14%。目前認(rèn)為腎臟纖維化是所有CKD發(fā)展至終末期腎臟病的最后共同通路，是不可逆的、進(jìn)行性病變。至今已有大量研究顯示TGF-β1與腎臟纖維化關(guān)系密切，被認(rèn)為在腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展中起到了非常重要的作用，TGF-β1通過增加ECM的合成、減少ECM的降解及促進(jìn)整合素受體的合成，促進(jìn)ECM在腎臟沉積。支持TGF-β1致腎小球硬化的最直接證據(jù)是Iaka Y等［2］利用基因轉(zhuǎn)染技術(shù)，利用脂質(zhì)體將TGF-β1cDNA經(jīng)腎動脈轉(zhuǎn)導(dǎo)入正常鼠的腎臟后，即出現(xiàn)該側(cè)腎小球內(nèi)TGF-β1蛋白表達(dá)增加，于1 w內(nèi)發(fā)生腎小球硬化，而對側(cè)腎小球無病變。因此抑制TGF-β1的過度表達(dá)對延緩腎臟疾病纖維化進(jìn)展有重要的臨床意義。

尿中TGF-β1主要來源于腎臟細(xì)胞。Ellis D等［3］對16例正常人和46例2型糖尿病患者的尿TGF-β1進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示與正常對照組相比，2型糖尿病患者尿中TGF-β1水平較高。Ishii H等［4］通過檢測正?；颊呒?型糖尿病患者腎動、靜脈中的TGF-β1水平，發(fā)現(xiàn)正?；颊吣I動脈TGF-β1的量多于腎靜脈，而2型糖尿病患者腎動脈TGF-β1的量少于靜脈的量，在腎臟反而有凈增，提示增加的TGF-β1是由腎臟內(nèi)合成和分泌的［5］。從而提示檢測尿中TGF-β1水平能幫助評價腎臟疾病的發(fā)生和進(jìn)展。本次研究檢測尿中TGF-β1水平的最主要優(yōu)點是其尿中的水平不僅反映了腎臟TGF-β1的凈生成量，而且不受血小板脫顆粒的影響。

中醫(yī)無慢性腎臟病之名，在CKD的診斷上主要根據(jù)臨床表現(xiàn)來命名，屬中醫(yī)水腫、尿血、尿濁、腰痛、虛勞、癃閉、溺毒、關(guān)格等范疇。本病早期以氣陰兩虛證為主，以脾腎氣陰兩虛和肺腎氣陰兩虛最為多見。王鋼教授通過對慢性腎炎發(fā)展過程中各證候的觀察發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛的證候表現(xiàn)最為多見，于80年代初確立了以氣陰兩虛為本虛證的基本證型［6］。王小琴等［7-8］認(rèn)為在 CKD 的病情發(fā)展過程中，陰虛是辨證的重要環(huán)節(jié)，陰虛無以化氣，導(dǎo)致氣虛，并且通過60例慢性腎臟病3期患者中醫(yī)證型分布與實驗室指標(biāo)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)氣陰（血）兩虛所占比例最高。脾氣虛弱，攝血無權(quán)，血溢脈外，或腎陰虧虛，相火妄動，灼傷血絡(luò)，皆可使血隨小便而脫出，故見血尿。脾氣虛弱，不能分清別濁，谷氣下流，又或腎虛統(tǒng)藏失職，以致精微下泄，故見蛋白尿。又因慢性腎臟病患者多伴有血尿及蛋白尿，尿中的血液和蛋白質(zhì)屬于中醫(yī)學(xué)“精氣”“陰精”“精微”的組成部分，長期血液及蛋白質(zhì)的丟失，使體內(nèi)陰精物質(zhì)逐漸減少，氣隨精脫，日久可導(dǎo)致并加重氣陰虧虛。在慢性腎臟病的病程發(fā)展中易產(chǎn)生濕、濁、瘀等病理產(chǎn)物，形成以氣陰兩虛型為主要病機(jī)基礎(chǔ)，并見濕、濁、熱、毒、瘀之本虛標(biāo)實之證。故在中醫(yī)治療本病中，須在益氣滋陰的同時，兼顧清熱利濕及活血化瘀。

表7 兩組病例治療前后臨床證候積分變化比較 （分，±s）

表7 兩組病例治療前后臨床證候積分變化比較 （分，±s）

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保腎口服液以太子參、黃芪、桑葚、苦石蓮、益母草、當(dāng)歸、茯苓、上己菜、車前子、玉竹、茜草等為主要藥物。其以黃芪、太子參、玉竹三藥為君，黃芪性甘而微溫，玉竹性甘微寒，具有滋陰清熱、生津止渴的功效；太子參性平偏涼，益氣生津，既補(bǔ)氣攝血，又防火熱傷陰，與黃芪配伍，有芪外參內(nèi)草中央之妙用，可大補(bǔ)一身之氣，本方遵循以后天補(bǔ)先天的原則。臣以性寒味甘之桑葚，滋陰益腎，補(bǔ)血，生津，潤腸，主治肝腎陰血虛虧之眩暈耳鳴，腰膝酸軟，須發(fā)早白，失眠多夢，津傷口渴，消渴，腸燥便秘。其氣既虛，營血易虧，故佐用當(dāng)歸以補(bǔ)養(yǎng)營血，且血為氣之宅，可使所補(bǔ)之氣有所依附；又因氣無形，血有形，有形不能速生，必得無形之氣以生之，黃芪乃補(bǔ)氣之圣藥，故兩藥相配，生血其速也。上己菜味甘性平，具有涼血止血、清熱利尿的功用；苦石蓮味苦澀性寒，功用清熱祛濕，散瘀；益母草，活血化瘀；茜草味苦氣寒，善走血分，涼血以和陰，瀉火以制陽，既能清血中之熱以止血，又能消壅積之瘀以行血；茯苓健脾滲濕；車前子利水，以上六藥共為佐藥。使以甘草調(diào)和諸藥?？傆^全方，選藥精當(dāng)，配伍嚴(yán)謹(jǐn)，藥性偏寒涼，滋陰益氣以治正虛，活血清利又兼顧其邪實。

從此次研究結(jié)果可以看出治療組治療后面色少華、少氣乏力、手足心熱、腰痛、浮腫、咽喉腫痛、小溲黃赤、口苦、口黏、口干咽燥等癥狀比治療前有明顯好轉(zhuǎn)，對照組只有浮腫和腰痛有好轉(zhuǎn)，其余癥狀均沒有改善。治療組治療后癥狀總積分較治療前有明顯降低（P＜0.001），而對照組癥狀總積分治療前后無明顯變化（P＞0.05）。治療組治療后癥狀總積分差值較對照組高，兩組之間的積分差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。提示保腎口服液對改善氣陰兩虛型慢性腎臟病1～3期患者的臨床癥狀有非常好的療效。

本研究結(jié)果顯示，治療組及對照組均能顯著降低患者尿中 TGF-β1水平（P＜0.001，P=0.01），兩組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，治療組經(jīng)治療后尿紅細(xì)胞計數(shù)較治療前顯著減少，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），對照組治療后尿紅細(xì)胞計數(shù)比治療前有所減少，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療組治療后24 h尿蛋白定量比治療前有明顯降低（P＜0.001），對照組 24 h 尿蛋白定量治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療組和對照組Scr治療前較治療后水平均有降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000，P=0.001），兩組治療前后差值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療組和對照組的臨床療效總有效率分別是 96.15%和74.07%，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。提示保腎口服液對氣陰兩虛型慢性腎臟病1-3期患者同樣可以減少其腎臟組織對TGF-β1的產(chǎn)生，從而減輕腎臟纖維化程度，對腎臟起到保護(hù)作用。

綜上所述，保腎口服液對慢性腎臟病1-3期氣陰兩虛型患者，無論是改善臨床癥狀，還是減少血尿、蛋白尿等方面均比單純西醫(yī)治療效果更顯著，臨床療效是肯定的，其可能是通過減少TGF-β1的生成直接或間接抑制細(xì)胞增生和ECM增多，改善臨床指標(biāo)，但其治療慢性腎臟病的機(jī)制仍需進(jìn)一步的深入挖掘和研究。