初治肺結(jié)核聯(lián)用維生素C的前瞻性研究

陸露

隨著艾滋病、糖尿病、腫瘤等疾病的增加, 特別是耐多藥結(jié)核菌的出現(xiàn), 結(jié)核病的防治遇到了很多新困難［1］, 導(dǎo)致臨床對(duì)新技術(shù)、新方法的需求。維生素C作為常用的藥物,作用機(jī)制復(fù)雜, 作用廣泛, 特別是Catherin等提出的維生素C通過(guò)芬頓反應(yīng)殺死結(jié)核菌的理論以及同類(lèi)的其他研究［2,3］,維生素C對(duì)結(jié)核病的治療作用越來(lái)越被人們所重視。本次研究試圖通過(guò)針對(duì)初治肺結(jié)核的前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究, 考察合并維生素C的治療效果及并發(fā)癥發(fā)生情況, 希望能夠?qū)ξ磥?lái)的臨床工作有所幫助?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本所2016年1月～2017年7月門(mén)診部接診的肺結(jié)核初治患者151例, 按照來(lái)院治療的先后順序及隨機(jī)數(shù)字表, 隨機(jī)表從第1行第1列開(kāi)始, 每個(gè)數(shù)除以3,整除的作為對(duì)照組(49例), 余1的作為低劑量組(52例), 余2的作為高劑量組(50例)。三組患者的性別、年齡、城鄉(xiāng)比、人均月收入、教育程度、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程、空洞癥發(fā)生率等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 三組患者的一般資料比較［n, ±s, n(%)］

表1 三組患者的一般資料比較［n, ±s, n(%)］

注：三組比較, P＞0.05；病程：從有首發(fā)癥狀至確診時(shí)間

項(xiàng)目 對(duì)照組(n=49) 低劑量組(n=52) 高劑量組(n=50)性別(男/女) 32/17 35/17 34/16年齡(歲) 31.13±6.60 30.82±4.31 30.63±7.01城鄉(xiāng)比 11/38 11/41 12/38人均月收入 <300元 10 8 8≥300元且<1000元 25 30 26≥1000元且<3000元 8 8 9≥3000元 6 6 7教育程度 小學(xué)及以下 13 14 13初中 22 20 20高中或?qū)？茖W(xué)校 10 15 13本科及以上 4 3 4 BMI(kg/m2) 20.34±3.22 20.62±4.39 19.63±2.88病程(周) 6.37±1.22 5.32±2.18 5.46±2.81空洞癥 19(38.78) 20(38.46) 21(42.00)

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：患者入組前均完善病史采集, 胸片或胸CT、血尿常規(guī)、肝腎功及心電圖等檢驗(yàn)檢查,由同一專(zhuān)家組會(huì)診, 依據(jù)肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS288-2008)診斷為繼發(fā)性肺結(jié)核初治；向患者交待病情, 并簽署“參加臨床實(shí)驗(yàn)知情同意書(shū)”；本實(shí)驗(yàn)提請(qǐng)市倫理委員會(huì)備案通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不愿意簽署知情同意書(shū)者；②嚴(yán)重肝腎疾病患者；③發(fā)作性肝炎、艾滋病或其他免疫缺陷患者；④外地就診或會(huì)診患者(考慮中斷治療或失訪可能比較大)；⑤＜18歲患者；⑥胃潰瘍活動(dòng)期患者；⑦正在治療中的精神病患者(包括分裂癥、抑郁癥等)。

1.3 方法 三組均進(jìn)行正規(guī)的抗結(jié)核治療, 用藥參照2003年WHO國(guó)家指南項(xiàng)目：結(jié)核病的治療(第3版), 低劑量組增加200 mg/d維生素C, 高劑量組增加1000 mg/d維生素C, 均為餐前口服。對(duì)照組則應(yīng)用安慰劑。分組及發(fā)藥均由專(zhuān)人負(fù)責(zé), 與復(fù)診醫(yī)生分開(kāi), 保證雙盲法操作。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察比較三組患者的痰涂片轉(zhuǎn)陰情況、發(fā)熱周數(shù)、不良反應(yīng)情況。所有患者治療開(kāi)始后,每個(gè)月復(fù)查痰涂片(連續(xù)3 d留痰)、肝腎功、血尿常規(guī)、胸片,治療期為6個(gè)月, 期滿后每3個(gè)月復(fù)查胸片、痰涂片。療效判定由診斷的同一個(gè)專(zhuān)家組至少2名成員依據(jù)指南共同判定,影像學(xué)由2名醫(yī)生采用雙盲法判定, 如意見(jiàn)矛盾時(shí)提請(qǐng)專(zhuān)家組裁定。觀察比較三組發(fā)熱周數(shù), 測(cè)量患者的體溫, 每日最高體溫＞37.5℃, 且1周內(nèi)＞4 d, 本周則計(jì)為發(fā)熱。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn), 等級(jí)計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 151例患者中146例完成治療, 1例因工作原因轉(zhuǎn)外地繼續(xù)治療, 4例中途失聯(lián)；其中132例治愈, 14例未轉(zhuǎn)陰或影像學(xué)未達(dá)標(biāo), 繼續(xù)治療。

2.2 痰涂片轉(zhuǎn)陰情況 三組患者治療2、4、6個(gè)月末痰涂片轉(zhuǎn)陰情況比較, 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組患者痰涂片轉(zhuǎn)陰情況比較(n)

2.3 發(fā)熱周數(shù) 對(duì)照組、低劑量組和高劑量組患者的發(fā)熱周數(shù)分別為 (5.10±2.37)、(5.33±1.74)、(2.97±1.66)周；高劑量組患者的發(fā)熱周數(shù)顯著少于對(duì)照組和低劑量組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；低劑量組與對(duì)照組患者的發(fā)熱周數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間三組均未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的腹瀉、腎結(jié)石等不良反應(yīng), 無(wú)新發(fā)的消化性潰瘍。

3 討論

目前肺結(jié)核的治療藥物及治療手段尚顯不足, 如果能夠提高治療效果, 縮短治療時(shí)間, 將極大地提高依從性, 減少耐藥菌產(chǎn)生, 更好的完成治療。

維生素C是一種還原劑, 它的抗結(jié)核作用可能由于其抗氧化作用, Taneja等［4］觀察到10 mmol維生素C誘導(dǎo)消滅在結(jié)核分枝桿菌表型中的休眠型。而同樣濃度的維生素C體外并不具備有效的殺菌活性, 而Vilchèze等［2］解釋為通過(guò)芬頓效應(yīng), 維生素C可以協(xié)助抗結(jié)核藥殺死結(jié)核菌, 目前國(guó)外已有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)均證明了維生素C的有效［5,6］, 但是目前缺少大規(guī)模的前瞻性的對(duì)照研究, 作者的研究則是目前少數(shù)的應(yīng)用于人群中的結(jié)果。

本研究為前瞻性研究, 嚴(yán)格遵循了隨機(jī)對(duì)照的分組方法,干預(yù)因素采用雙盲法, 對(duì)照組應(yīng)用安慰劑, 盡可能排除了可能的偏倚。本次研究結(jié)果顯示, 應(yīng)用1000 mg/d的維生素C后［7］患者的臨床癥狀均較200 mg/d患者和對(duì)照組明顯好轉(zhuǎn), 而后兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 這提示, 維生素C的協(xié)助殺菌作用有賴(lài)于高濃度, 考慮到繼續(xù)升高濃度可能的風(fēng)險(xiǎn)大為升高, 所以把試驗(yàn)對(duì)象劑量設(shè)定為1000 mg, 取得的結(jié)果是滿意的。在正在進(jìn)行的下一階段研究中, 作者參照BMI調(diào)整了劑量, 希望用藥能更個(gè)體化, 隨著病例的增多,受限于病例數(shù)的指標(biāo)可能會(huì)有不同的結(jié)果。

以往的研究多把維生素C單純作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)待, 應(yīng)用劑量小, 并不能充分表現(xiàn)出其作用, 本試驗(yàn)將其立足于輔助性藥物, 取得了良好的效果, 證實(shí)了假設(shè), 同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了一些問(wèn)題, 在以后的研究中作者將持續(xù)關(guān)注。

綜上所述 , 1000 mg/d的維生素C作為初治肺結(jié)核的化療輔助用藥是安全的, 有效提高了治療效果, 值得在臨床推廣, 可否適當(dāng)縮短化療時(shí)間需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。