血液病攻堅戰(zhàn)中的中國力量

高妍 楊進平

1985年，國家科學(xué)技術(shù)進步獎首次頒獎，“異基因骨髓移植治療白血病”項目獲國家科技進步二等獎，陸道培領(lǐng)銜。

2014年，“移植后白血病復(fù)發(fā)及移植物抗宿主病新型防治體系建立及應(yīng)用”項目，獲國家科技進步二等獎，黃曉軍領(lǐng)銜。

2018年，“單倍型相合造血干細胞移植的關(guān)鍵技術(shù)建立及推廣應(yīng)用”項目，再登國家科技進步獎榜單，仍是黃曉軍領(lǐng)銜。

三個國家獎，三項白血病攻關(guān)重大突破，都來自同一個地方——北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科暨北京大學(xué)血液病研究所（以下簡稱“北大血研所”），而時間推進了33年。

33年，12000多個日日夜夜，幾代北大血研所人薪火相傳、銳意創(chuàng)新，換來了白血病攻堅戰(zhàn)中十?dāng)?shù)次的中國首例、世界首例，成就了北大血研所這個一往無前的先鋒團隊，更夯實了世界血液病研究中的中國力量。

有基石，有傳承

白血病是一種惡性腫瘤。

但與其他惡性腫瘤能看到實質(zhì)性器官病變不同，白血病看不見、摸不著。惡性病變的細胞，以自我增生的方式，伴隨血液的流動快速摧毀人的各個系統(tǒng)，進而導(dǎo)致全身病變的發(fā)生。

正因看不到、摸不著，所以白血病的發(fā)現(xiàn)與命名均晚于其他惡性腫瘤疾病。1827年，第一例白血病患者被發(fā)現(xiàn)，20年后才正式被命名。但直到20世紀，科學(xué)家們才弄清楚，白血病的發(fā)生是由造血細胞增殖分化異常而引起。

無數(shù)科學(xué)家投入到白血病的研究中來。

1946年6月，全球第1例化學(xué)藥物治療白血病獲得緩解，開辟了白血病治療的新紀元。

1956年，美國科學(xué)家托馬斯成功執(zhí)行了第一例人類骨髓移植手術(shù)。

1978年，托馬斯正式提出骨髓移植根治白血病的方法。

……

到今天，盡管白血病依然兇險，仍然難治，但卻不再令科學(xué)家和醫(yī)生們束手無策。在這漫長、艱辛但卻滿是希望的攻關(guān)過程中，中國科學(xué)家也起到了巨大的推動作用，北大血研所更因?qū)κ澜绻撬枰浦驳呢暙I舉世聞名。

北大血研所成立于1981年，由著名血液病學(xué)家陸道培院士籌建，并出任首任所長。在研究所成立之前，陸道培院士就已經(jīng)在白血病診治及骨髓移植方面積累了堅實的基礎(chǔ)。

早在1964年，他就帶領(lǐng)團隊在亞洲首先成功開展了異體（同基因）骨髓移植，這也是世界第4例成功案例。

到1981年，他們更是率先在國內(nèi)成功進行了異基因骨髓移植并獲持久植活，開創(chuàng)了我國異基因骨髓移植事業(yè)的先河，促進了造血干細胞移植事業(yè)在我國的迅速發(fā)展。

以這些研究和成果為基礎(chǔ)，血研所在成立之初，就確立了白血病診治和造血干細胞移植的重點研究方向。圍繞這一方向，更多的優(yōu)秀人才與資源開始凝聚，也有更多的創(chuàng)新成果基于這一平臺出現(xiàn)。

從非血緣異基因骨髓移植，到異基因外周血干細胞移植，到非體外去T造血干細胞移植，再到非體外去T單倍體移植……無一不是頂著“中國首例”“世界首次”的光環(huán)而生，而這光環(huán)背后的艱辛與壓力，卻只有研究者本身方能體會。但所有人都能看到的是，北大血研所人每前進一步，都會給惡性血液病人帶來無限生的希望。

2004年，黃曉軍接任血研所所長，劉開彥和江濱任副所長，傳承血液科幾代人的優(yōu)良傳統(tǒng)，銳意進取、務(wù)實創(chuàng)新，領(lǐng)導(dǎo)血研所向更高的目標(biāo)邁進。

2018年，在黃曉軍所長、劉開彥和張曉輝副所長帶領(lǐng)下，新一屆血研所核心成員顏霞、許蘭平、江倩、常英軍、江浩、路瑾、王昱、劉艷榮、石紅霞、賴悅云、趙翔宇、陳月等繼續(xù)傳承輝煌，為血研所發(fā)展貢獻智慧和力量。

有突破，有創(chuàng)新

2015年，一項被國際上命名為“Bei jingProtocol”即“北京方案”的治療方案，震驚了世界血液病研究領(lǐng)域。

這項由黃曉軍牽頭建立的單倍型造血干細胞移植技術(shù)體系，被認為填補了國際移植體系空白，為全世界的移植免疫研究領(lǐng)域開辟了新思路。這一成果來自北大血研所。

所謂“單倍型移植”，即在父母與子女之間、堂表親之間的移植，不再像傳統(tǒng)要求的人類白細胞抗原（HLA）6個位點完全相合，只要求HLA配型部分相合。這意味著，白血病患者可以在短時間內(nèi)找到供者并獲得及時救治，也意味著幾乎所有白血病患者都可以獲得供體。

眾所周知，骨髓移植是治療白血病等惡性血液病的最有效手段。人們同樣知道，這種治療方式長期面臨著一道無法跨越的鴻溝——配型難以相合，供體難尋。因為“按照傳統(tǒng)理論，骨髓移植需要供者和接受者的HLA完全一致。但這種相合的幾率在兄弟姐妹之間也只有1/4?！边@使很多白血病患者在無盡的等待中喪失了希望與生命。單倍型移植的成功，抹平了這道鴻溝。

其實從上世紀80年代開始，各國白血病專家就開始研究單倍型移植，2000年開始，黃曉軍也開始帶領(lǐng)團隊“啃”這塊“硬骨頭”。

與國外專家大多嘗試去除導(dǎo)致排異的T細胞的研究思路不同，黃曉軍團隊琢磨的是如何控制它。“能不能把T細胞的功能暫時管控起來，讓它在早期不產(chǎn)生抗宿主病。等過一段時間它們適應(yīng)了，我們再把T細胞功能放出來，然后讓它慢慢去抗腫瘤、抗感染。”

確定了這一思路可行，他們就開始悶頭干，這一干就是14年。14年間，他們基于自創(chuàng)的粒細胞集落刺激因子誘導(dǎo)免疫耐受，解決了配型、抗排斥、抗感染、復(fù)發(fā)等環(huán)節(jié)的諸多難題，突破了單倍型相合移植供者優(yōu)選原則、優(yōu)化的感染防治等關(guān)鍵技術(shù)，創(chuàng)建了適應(yīng)不同狀態(tài)、不同年齡、不同疾病的個性化單倍型相合移植方案，最終形成了原創(chuàng)性的單倍型相合移植體系，讓父母和子女、同胞兄妹之間可以任意成為骨髓供者。

2006年，在血液學(xué)國際會議上，北大血研所人用300多個病例向世界宣告：人人都有移植供體的新時代來臨！

而在隨后的10余年間，他們將北京大學(xué)人民醫(yī)院等醫(yī)療機構(gòu)的514例HLA全合同胞移植和685例“北京方案”單倍型移植病例都納入研究，發(fā)現(xiàn)兩種類型治療方式3年無病生存率分別為74%和75%。證明，單倍型移植體系，已經(jīng)達到與同胞全合、非血緣及臍血相合移植一致的療效，超過化療效果，造血干細胞移植供者來源匱乏問題得以解決。

2015年，國際上明確以“Beijing Protocol”即“北京方案”來命名北京大學(xué)人民醫(yī)院建立的單倍型相合移植體系。

2016年，世界骨髓移植協(xié)會主席推薦“北京方案”作為缺乏相合供者的可靠方案；法國馬賽骨髓移植中心主任Didier Blaise教授在《Blood》撰文評價“北京方案”：單倍型移植與同胞全合移植取得一致臨床療效，基本解決了供者來源缺乏的世界性難題，將迎來移植的快速發(fā)展。

“北京方案”還被寫入國際骨髓移植權(quán)威教材，最新第五版《托馬斯造血干細胞移植》，并改變歐美等國骨髓移植協(xié)會相關(guān)指南共識。

到目前為止，“北京方案”已推廣至我國大陸、香港、臺灣等地區(qū)百余家主要移植中心，累計移植超過1萬例，并被意大利、以色列、日本、韓國、法國等十余個國家移植中心應(yīng)用，覆蓋全球50%以上的同類移植，成為真正造福世界人民的先進技術(shù)體系。

與此同時，單倍體移植技術(shù)也在北大血研所的推動下，不斷拓展著應(yīng)用范圍——

2005年，國際首例非體外去T造血干細胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤獲得成功；

2006年，國際首例非體外去T單倍體移植治療重型再生障礙性貧血獲得成功；

2014年，中國首例非體外去T單倍體移植治療遺傳性腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良獲得成功；

2015年，中國首例非體外去T單倍體異基因造血干細胞移植治療WAS（濕疹血小板減少）綜合征；

2017年，中國首例單倍體移植治療遺傳性粘多糖病獲得成功……

再生障礙性貧血、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、地中海貧血……血研所仿佛拿到了攻克血液病的“黃金鑰匙”，屢獲突破，戰(zhàn)無不勝。

不僅如此，他們還在急性早幼粒白血?。ˋPL）耐藥研究中獲得突破。他們通過口服或靜脈砷劑治療，取得了與化療相似的療效和安全性，在聯(lián)合維甲酸治療后，根治率更達90%以上；而針對非高危APL患者的前瞻臨床試驗，更實現(xiàn)了“不輸液、不化療、不住院“治愈白血病的效果，創(chuàng)建和推廣了家庭治療新模式；同時，他們還進一步完善了對APL患者砷劑耐藥機制的認識，為下一步克服耐藥研究提供了靶點。

有希望，有未來

轉(zhuǎn)瞬30余年，如今的血研所已經(jīng)成為國內(nèi)外血液病研究、治療的領(lǐng)先之地。

如今的血研所，已經(jīng)發(fā)展成為亞洲最大、世界前五大的造血干細胞移植中心，每年可完成各類造血干細胞移植近800例，約占國內(nèi)同類移植總量的1/4。迄今已完成單倍型造血干細胞移植近4000例，治療急、慢性白血病的長期無病生存率平均達70%以上。無論移植數(shù)量還是移植質(zhì)量均居國際領(lǐng)先水平，更建立了造血干細胞移植后白血病復(fù)發(fā)規(guī)范化監(jiān)測和獨特防治體系。

如今的血研所，已經(jīng)建成了具有國際水準(zhǔn)的、國內(nèi)領(lǐng)先的血液系統(tǒng)疾病精準(zhǔn)診斷中心，能夠開展規(guī)范化診斷、危險分層以及用于指導(dǎo)疾病預(yù)后預(yù)測與危險分層治療（如造血干細胞移植/化療）的生物標(biāo)記研發(fā)和鑒定等。他們始終緊握團隊在國內(nèi)血液病領(lǐng)域的先發(fā)優(yōu)勢，積極推動診斷技術(shù)的不斷創(chuàng)新與臨床治療的密切相合，所建立的分子生物學(xué)診斷平臺已達國際標(biāo)準(zhǔn)，其他諸如細胞生物學(xué)/多參數(shù)流式細胞診斷平臺、惡性血液病免疫表型和CD34陽性細胞檢測平臺、惡性血液病微小殘留（MRD）病檢測平臺、多參數(shù)流式細胞術(shù)的移植免疫評估平臺、血液病理/形態(tài)診斷平臺，以及細胞遺傳學(xué)診斷平臺、惡性血液病和移植后病原微生物診斷平臺等均已達到國內(nèi)領(lǐng)先水平，為相關(guān)血液系統(tǒng)疾病的研究、診斷與治療提供強有力的支撐。

如今的血研所，已經(jīng)建成了國際水平的血液疾病診治轉(zhuǎn)化研發(fā)平臺，他們依托北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)血液學(xué)系、北京大學(xué)生命中心、造血干細胞移植北京市重點實驗室、細胞治療北京市工程實驗室等平臺，整合國際一流的臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)資源，在多系統(tǒng)交叉合作中天然形成了一流的血液病診療轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺，包括：惡性血液病新型分子標(biāo)記、造血干細胞移植與抗感染免疫、骨髓微環(huán)境、CAR-T等細胞治療、再障貧血等研究平臺與造血干細胞移植平臺、血液病診斷平臺等，并相互滲透、支撐，為新型診療技術(shù)研發(fā)提供創(chuàng)新原動力。

如今的血研所，擁有醫(yī)護及科研人員470余人，其中正高級職稱21人，副高級職稱21人，博士生導(dǎo)師8人，碩士生導(dǎo)師9人，已在經(jīng)年的錘煉中鍛造出了一支創(chuàng)新能力強、研究方向穩(wěn)定、人才結(jié)構(gòu)合理、具有國際影響力的優(yōu)秀團隊，凝聚了黃曉軍、劉開彥、張曉輝、許蘭平、江倩、常英軍、江浩、路瑾、王昱等一大批臨床專家，形成了在骨髓移植、化學(xué)治療、靶向治療、免疫治療等各種治療方面的領(lǐng)先水平。

如今的血研所，已經(jīng)擁有一支梯隊完善、久經(jīng)考驗的護理團隊。在科護士長顏霞的帶領(lǐng)下，集束化護理模式和精準(zhǔn)分層護理的建立形成了完整的造血干細胞移植護理體系；2篇SCI論文、一項985重點課題、十余項院內(nèi)基金以及50多篇核心期刊論文的發(fā)表為血液護理的科研與創(chuàng)新奠定了堅實的理論基礎(chǔ)；護理人才梯隊的建立、護理導(dǎo)師制的實施以及30余名?？谱o士的培養(yǎng)，為護理團隊的發(fā)展不斷輸送新鮮血液；而16年國家級繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班的成功舉辦、370余名進修護理人員的培養(yǎng)、中國血液護理溝通平臺的號召與建立，以及不斷在國際上發(fā)出的中國聲音，更使血研所護理團隊迅速確立了國內(nèi)外血液護理的領(lǐng)先地位。

如今的血研所，已是教育部及衛(wèi)生部重點學(xué)科、國家臨床重點專科、國家臨床藥品研究基地、211工程臨床重點學(xué)科；同時，作為首個臨床醫(yī)療科室，被教育部評為創(chuàng)新團隊、科技部重點領(lǐng)域白血病新診療方法創(chuàng)新團隊、國家自然基金委創(chuàng)新研究群體、國家人才培養(yǎng)基地等等。

而他們在造血干細胞移植領(lǐng)域的突出成就，更為他們贏得了包括3項國家科技進步二等獎在內(nèi)的國家級、省部級科技獎勵10余項。

但他們，以黃曉軍為代表的北大血研所人，并沒有在榮耀與光環(huán)面前止步，更沒有在功績簿下沾沾自喜，他們所心心念念的，仍然只有病人。

他們非常清楚，萬里長征方行數(shù)步，惡性血液病仍有非常多的難解之題，他們的病人仍然面臨諸多生死考驗，他們不敢松懈，他們始終向前！