抗病毒與青光眼睫狀體炎綜合征的相關(guān)性研究

張英瑜，余 磊，張倩倩，黃思曉，高朋芬

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院眼科，福建 三明 365000；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，福建 三明 365000；3.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院眼科，福建 福州 350025)

青光眼睫狀體炎綜合征即Posner-Schlossman綜合征(PSS)[1]，治療上，由于較難針對(duì)病因治療，常常存在不規(guī)范治療，導(dǎo)致病情遷延反復(fù)，部分患者可出現(xiàn)視神經(jīng)損害和視野缺損，直接影響其正常生活[2]。因此，研究PSS的病因十分重要。本文比較對(duì)照組和治療組治療PSS的效果，并采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法( CMIA)測(cè)定治療組血清和血漿中的風(fēng)疹病毒(rubella virus，RV)、巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)特異性 IgM和 IgG抗體，以初步探討抗病毒與青光眼睫狀體炎綜合征的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合 《中華眼科學(xué)》[3]中擬定的PSS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]； ②均為單眼患?。?③患者及其家屬了解并自愿簽署同意書(shū)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合 PSS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②心血管系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重肝腎功能障礙者；③不愿接受臨床觀察，中途退出者。

1.3一般資料：抽取2014年8月～2017年8月入本院治療的PSS患者32例，隨機(jī)分為兩組。治療組15例，男8例，女7例；年齡37～53歲，平均(44.91±2.73)歲；眼壓36～51 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，平均(42.69±2.01)mm Hg；左眼6例，右眼9例。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加抗病毒治療，并進(jìn)行RV、CMV-IgM、IgG測(cè)定。對(duì)照組17例，男9例，女8例；年齡35～52歲，平均(43.81±2.58)歲，眼壓37～52 mm Hg，平均(43.04±1.95)mm Hg；左眼7例，右眼10例。對(duì)照組予常規(guī)治療但未行病毒抗體檢測(cè)。兩組患者基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.4CMV檢測(cè)方法[4]： CMIA，儀器為美國(guó)雅培 i2000SR化學(xué)免疫發(fā)光儀。操作嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。當(dāng)CMV-IgG抗體≥6.0 Au/ml，CMV-IgM抗體≥1.0 Index，RV-IgG抗體≥10.0 Iu/ml，RV-IgM抗體≥1.6 Index，判斷為陽(yáng)性。IgG陽(yáng)性提示曾感染過(guò)，有抗體形成。近期病毒感染陽(yáng)性的依據(jù):①單份血清病毒IgM 陽(yáng)性；②雙份血清病毒IgG效價(jià)比≥4。具備上述兩點(diǎn)其一則可診斷為近期病毒感染[5-6]。

1.5治療方法

1.5.1對(duì)照組：予抗炎降壓眼藥水治療。當(dāng)患者出現(xiàn)PSS癥狀后，采用潑尼松龍滴眼液(生產(chǎn)廠家：愛(ài)爾蘭艾爾建公司，注冊(cè)證號(hào): H20130131)點(diǎn)眼，4次/d；布林佐胺滴眼液(生產(chǎn)廠家：比利時(shí)愛(ài)爾康公司， 注冊(cè)證號(hào):H20140976)，2次/d；噻嗎洛爾滴眼液(生產(chǎn)廠家：武漢五景藥業(yè)有限公司， 注冊(cè)證號(hào):H42021078),2次/d；必要時(shí) 20% 甘露醇250 ml靜脈滴注(生產(chǎn)廠家：浙江天瑞藥業(yè)有限公司，注冊(cè)證號(hào):H20033039)，并酌情調(diào)整以上藥品劑量，待癥狀消失后逐步停止用藥。

1.5.2治療組：在除采用對(duì)照組藥物基礎(chǔ)上，予更昔洛韋(GCV)眼液(生產(chǎn)廠家：湖北遠(yuǎn)大天天明制藥有限公司，注冊(cè)證號(hào):H20041429)點(diǎn)眼治療，每次1滴，每天四次及阿昔洛韋片(生產(chǎn)廠家：浙江亞大藥業(yè)股份有限公司， 注冊(cè)證號(hào):H20059927)2片，5次/d，口服治療。持續(xù)治療1個(gè)月左右。

1.6觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.6.1觀察指標(biāo)：①治療后觀察兩組患者臨床療效； ②兩組治愈時(shí)間比較； ③隨訪1年，記錄兩組患者PSS復(fù)發(fā)時(shí)間；④測(cè)定治療組RV 、CMV -IgG及IgM抗體。

1.6.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有觀察數(shù)據(jù)均采用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用成組t檢驗(yàn)，等級(jí)資料應(yīng)用Ridit分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

2.1.1療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]：以1個(gè)月為限觀察用藥后病情變化。①臨床控制:自覺(jué)癥狀、體征基本消失，視力恢復(fù)正?；蛘呓咏Ｋ?，眼壓正常，角膜后KP基本消退；②有效:自覺(jué)癥狀、體征減輕，視力較治療前提高2行以上，眼壓正常，角膜后KP大部分消退；③無(wú)效:癥狀無(wú)改善或惡化，視力無(wú)提高，炎性反應(yīng)、眼壓未明顯控制。總有效率=(臨床控制例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2.1.2兩組臨床療效比較：見(jiàn)表1?？傆行手委熃M為93.3%，對(duì)照組為88.2%。兩組臨床療效經(jīng)Ridit 分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=0.479，P=0.632)。

2.1.3兩組治愈時(shí)間比較：見(jiàn)表2。治療組治愈時(shí)間與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1兩組患者治療后臨床療效比較[例(%)]

組別例數(shù)臨床控制有效無(wú)效總有效對(duì)照組1712(70.6)3(17.6)2(11.8)15(88.2)治療組1512(80.0)2(13.3)1(6.67)14(93.3)①

注：與對(duì)照組比較，①P>0.05

組別例數(shù)平均治愈天數(shù)對(duì)照組128.8±2.3治療組128.5±2.1①

注：與對(duì)照組比較，t=1.717，①P=0.371

2.1.4隨訪情況：對(duì)臨床控制的病例隨訪1年，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3兩組患者PSS治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)時(shí)間比較(眼數(shù))

組別1～6個(gè)月7～12個(gè)月未復(fù)發(fā)總眼數(shù)復(fù)發(fā)率(%)對(duì)照組2371241.7治療組11101216.7①

注：與對(duì)照組比較，①χ2=1.862 7，P=0.394

2.2治療組患者RV、CMV抗體測(cè)定結(jié)果比較：治療組患者RV、CMV-IgG陽(yáng)性率100%，而RV、CMV-IgM陽(yáng)性率為0，提示基本上為既往感染，近期感染率為0。見(jiàn)表4。

表4治療組患者RV、CMV檢測(cè)統(tǒng)計(jì)結(jié)果[例(%)]

檢測(cè)項(xiàng)目例數(shù)IgMIgGRV15015(100)CMV15015(100)

3 討論

PSS的發(fā)病誘因尚不明確，本病有多種學(xué)說(shuō)，如病毒感染學(xué)說(shuō)、過(guò)敏學(xué)說(shuō)、房水中前列腺(PG)的濃度增高學(xué)說(shuō)、自身免疫學(xué)說(shuō)等[8]。到目前為止對(duì)PSS的研究多數(shù)集中于病毒感染學(xué)說(shuō)，被推測(cè)PSS最有可能的病因是CMV感染，認(rèn)為單純皰疹病毒(Herpes simples virus，HSV)作為PSS病因的可能性較小，但也一直存有爭(zhēng)議[9]。Yamamoto等利用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)測(cè)定3例PSS發(fā)作眼的房水樣本發(fā)現(xiàn)HSV DNA，被認(rèn)為HSV可能在PSS的發(fā)病中起作用[10]。Hwang等研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于激素抵抗性的高眼壓性前葡萄膜炎，多數(shù)表現(xiàn)為PSS，若臨床提示非HSV感染，則應(yīng)高度懷疑CMV感染[11]。CMV具有典型的皰疹病毒形態(tài)，其DNA結(jié)構(gòu)也與HSV相似，但比HSV大5%，目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)CMV與PSS的相關(guān)性報(bào)道非常少。臨床上觀察到PSS與CMV性前葡萄膜炎有相似表現(xiàn)，如大量細(xì)小KP、眼壓升高、單眼反復(fù)發(fā)作等，且兩者的發(fā)病機(jī)制中均有提到CMV，但針對(duì)兩者的治療目前仍以對(duì)癥治療為主，至于是否需加入抗病毒治療，仍需長(zhǎng)期的實(shí)踐探討[12]。因此，有必要作進(jìn)一步研究以證實(shí)這一結(jié)果。

人巨細(xì)胞病毒(HCMV)屬于廣泛感染人類(lèi)的β皰疹病毒，孕婦HCMV感染率就處于較高的水平，通常呈隱性感染，多數(shù)感染者無(wú)臨床癥狀，所以CMV感染主要靠實(shí)驗(yàn)室診斷[13]。其中，病毒分離是診斷CMV感染最可靠的方法，房水分析對(duì)考慮因病毒引起PSS的病因診斷具有非常重要的作用，PCR檢測(cè)房水中病毒核酸和比較血清及房水中特異性抗體水平的Goldmann-Witmer系數(shù)(GWc)是目前國(guó)際上最常用的診斷方法[14]。GWc=(房水病毒特異性抗體/房水總IgG)/(血清病毒特異性抗體/血清總IgG)。若大于1，提示眼內(nèi)液有抗體產(chǎn)生。一般認(rèn)為，GWc大于3即有診斷意義。近年來(lái)對(duì)病毒引起PSS，比以往更為重視，國(guó)外這方面的研究較多，多個(gè)研究[15-16]發(fā)現(xiàn)CMV DNA陽(yáng)性的前葡萄膜炎患者中45.4%～75.0%表現(xiàn)為青光眼睫狀體炎綜合征，通常以PCR聯(lián)合GWc來(lái)提高病毒的檢出率。由于患者擔(dān)心眼前房水取材污染等問(wèn)題，同意房水取材行PCR檢測(cè)者少之又少，未能接受有創(chuàng)性操作，故未針對(duì)治療組抽取房水行PCR檢測(cè)。本資料中行CMIA檢測(cè)RV、CMV-IgG及IgM抗體，在15例治療組PSS中均未檢測(cè)出RV、CMV-IgM陽(yáng)性標(biāo)本，提示近期RV、CMV感染率為0，而山東地區(qū)的RV感染率為2.97%，CMV感染率為0.24%[17]，曾有大量文獻(xiàn)報(bào)道CMV在不同地區(qū)人群的感染率不同，可能與地理位置、文化差異等不同有關(guān)[18-21]。曾有研究發(fā)現(xiàn)RV是前葡萄膜炎、Fuchs綜合征的一個(gè)重要病因，在患者受累的前房中檢測(cè)到RV、RNA或RV抗體，但是國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)有關(guān)RV與PSS的相關(guān)性報(bào)道，本研究也未檢測(cè)出RV感染[22-23]。CMV-IgG陽(yáng)性率為100%，基本上為曾經(jīng)感染過(guò)，與有關(guān)報(bào)道的CMV-IgG陽(yáng)性率達(dá)90%～100%一致[24-25]。本研究尚不能反映本地區(qū)RV、CMV的感染率，主要考慮與樣本量小有關(guān)，尚有待以后大樣本進(jìn)一步研究證實(shí)。

本文為PSS患者是否使用抗病毒治療提供一個(gè)參考依據(jù)，行診斷性治療，觀察其是否能提高臨床療效，縮短PSS的病程及減少?gòu)?fù)發(fā)，治療組中15例患者在本科行抗病毒治療。目前，治療HCMV感染最有效的抗病毒藥物是GCV等[26]，本研究堅(jiān)持連續(xù)1個(gè)月服用阿昔洛韋片，2片，5次/d，以及GCV眼液點(diǎn)眼，1滴，4次/d。本研究結(jié)果顯示，治療組臨床療效、治愈時(shí)間及1年內(nèi)PSS的復(fù)發(fā)時(shí)間與對(duì)照組比較，差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示加入抗病毒治療，仍未能提高臨床療效，縮短病程，阻止疾病反復(fù)發(fā)作，推測(cè)抗病毒可能與PSS無(wú)明顯相關(guān)。本研究顯示：①未進(jìn)行抗體定量測(cè)定追蹤研究；②未行房水PCR檢測(cè)；③樣本量??；④1年后的復(fù)發(fā)率未隨訪；⑤曾有報(bào)道對(duì)更昔洛韋等抗病毒藥物產(chǎn)生耐受[27]，有HCMV病毒株發(fā)生了基因突變[28]，故治療組行抗病毒治療是否也因耐藥而行無(wú)效治療。所以，要最終證實(shí)是否有聯(lián)系，還需要保證納入研究的PSS患者定期隨訪，病毒抗體測(cè)定能追蹤研究，最好能保證患者眼前房水取材問(wèn)題并進(jìn)一步行房水PCR檢測(cè)以提高病毒檢測(cè)率，以及進(jìn)一步的大樣本、多中心的前瞻性研究是今后PSS患病病因的研究方向。

總之，抗病毒與PSS的相關(guān)性目前尚無(wú)定論，本文認(rèn)為他們之間無(wú)明顯相關(guān)，但要明確其關(guān)系尚需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。