淺淡碳—14的應(yīng)用與市場(chǎng)情況

孫志中　陳云明　羅寧　吳建榮　張勁松

【摘 要】14C作為示蹤劑，具有方法簡(jiǎn)單、易于追蹤、毒性小、準(zhǔn)確性和靈敏性高等特點(diǎn)，廣泛地應(yīng)用在疾病診斷、新藥開(kāi)發(fā)、化學(xué)、環(huán)境保護(hù)等領(lǐng)域。本文介紹了14C的應(yīng)用情況、市場(chǎng)需求和供應(yīng)情況。中國(guó)核動(dòng)力研究設(shè)計(jì)院在國(guó)內(nèi)首次建立了14C干法提取制備工藝，制備出了高比活度Ba14CO3產(chǎn)品，打破了國(guó)外對(duì)高比活度14C核素供應(yīng)的壟斷，可緩解國(guó)內(nèi)14C緊缺狀態(tài)，帶動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域發(fā)展，具有顯著的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

【關(guān)鍵詞】14C；Ba14CO3；疾病診斷；藥代動(dòng)力學(xué)；PM2.5

中圖分類(lèi)號(hào)： R969.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 2095-2457（2018）14-0240-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.14.110

Brief Review of Applications and Market Prospects of Carbon-14

SUN Zhi-zhong1，2 CHEN Yun-ming1，2 LUO Ning1，2 WU Jian-rong1，2 ZHANG Jin-song1，2

（1.Nuclear Power Institute of China，Chengdu Sichuan 610005，China；

2.Sichuan Engineering Research Center for Raidoactive Isotope，Chengdu Sichuan 610005，China）

【Abstract】With the characteristics of easiness to use and track，low toxicity，high precision and sensitivity，14C has been widely used as tracer for the diagnosis of diseases，drug development，chemistry，environmental protection etc.In here， we discussed its applications，market demands and supplies.Nuclear Power institute of China for the first time has established the dry extraction process of 14C in China and prepared Ba14CO3 with high specific activity.This broke up the control of 14C radionuclide with high specific activity by foreign monopolies， also， it will alleviate the shortage of 14C in China and promote the development of related fields.All in all，it will have significant positive economic and social effects.

【Key words】14C；Ba14CO3；Disease diagnosis；Pharmacokinetics；PM2.5

0 前言

14C是碳元素的一種放射性同位素，于1940年首次被美國(guó)勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，半衰期約5730年，衰變方式為β衰變，射線最大能量156keV。14C半衰期長(zhǎng)，射線能量較低，其作為示蹤劑，具有方法簡(jiǎn)單、易于追蹤、毒性小、準(zhǔn)確性和靈敏性高等特點(diǎn)，在研究物質(zhì)分布、揭示反應(yīng)機(jī)制、闡明遷移過(guò)程、醫(yī)學(xué)臨床診斷等方面扮演著重要的角色，已廣泛地應(yīng)用在疾病診斷、新藥開(kāi)發(fā)、工業(yè)、農(nóng)業(yè)等諸多領(lǐng)域。

1 14C的主要應(yīng)用

1.1 幽門(mén)螺桿菌檢測(cè)

幽門(mén)螺桿菌（Hp）是一種革蘭氏陰性菌，主要分布在胃粘膜組織中，可引起多種胃病，包括胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良、胃癌等。67%-80%的胃潰瘍和95%的十二指腸潰瘍是由幽門(mén)螺桿菌引起的。2017年10月27日，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)將幽門(mén)螺桿菌列入一類(lèi)致癌物清單。因此，檢測(cè)幽門(mén)螺桿菌已經(jīng)成為現(xiàn)代消化道疾病診斷的重要項(xiàng)目。

14C呼氣試驗(yàn)（14C-UBT）的原理是當(dāng)14C標(biāo)記的尿素膠囊進(jìn)入胃內(nèi)時(shí)，如果存在Hp，其產(chǎn)生的尿素酶迅速催化14C尿素水解生成氨和14CO2，后者吸收入血液經(jīng)肺呼出，收集呼氣標(biāo)本并測(cè)量14CO2，即可判斷Hp感染的存在。14C呼氣試驗(yàn)（14C-UBT）以安全、準(zhǔn)確、快速、無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)傷、無(wú)交叉感染等優(yōu)點(diǎn)，被國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家一致推薦為診斷Hp的金標(biāo)準(zhǔn)，在國(guó)內(nèi)外已被廣泛推廣應(yīng)用[1]。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué)研究

藥代動(dòng)力學(xué)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程及其變化規(guī)律的一門(mén)科學(xué)，在新藥研究和臨床用藥個(gè)體化過(guò)程中發(fā)揮著巨大作用。

14C作為示蹤劑用于藥代動(dòng)力學(xué)研究具有如下特點(diǎn)：（1）碳是構(gòu)成有機(jī)物的三大重要元素之一，14C標(biāo)記化合物產(chǎn)品種類(lèi)多；（2）碳原子半徑小，對(duì)藥物性質(zhì)影響??；（3）14C射線能量低，毒性小，使用安全簡(jiǎn)便。所以14C與其他放射性核素進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究相比，具有明顯優(yōu)勢(shì)，14C標(biāo)記化合物已經(jīng)被證實(shí)是藥代動(dòng)力學(xué)研究中必不可少的工具，在新藥開(kāi)發(fā)中發(fā)揮著重要作用[2]。

1.3 化學(xué)反應(yīng)機(jī)理研究

14C應(yīng)用于很多復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)過(guò)程機(jī)理研究，是一個(gè)極其重要的識(shí)別工具。比如：用H2和CO合成烷烴，以14C標(biāo)記的乙醇混入原料中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除甲烷外，其他碳鏈較長(zhǎng)的烷烴均含有14C，說(shuō)明這些烷烴是通過(guò)CO和乙醇加成反應(yīng)生成的[3]。

1.4 環(huán)境保護(hù)

PM2.5指環(huán)境空氣中直徑小于等于 2.5微米的顆粒物，PM2.5的含量多少和環(huán)境污染有密切聯(lián)系。當(dāng)前，我國(guó)環(huán)境保護(hù)部門(mén)常用PM2.5的數(shù)值多少來(lái)衡量當(dāng)?shù)乜諝獾馁|(zhì)量，所以PM2.5的檢測(cè)技術(shù)非常重要。β射線吸收法具有自動(dòng)、連續(xù)監(jiān)測(cè)的特點(diǎn)，在大氣環(huán)境監(jiān)測(cè)中有著廣泛應(yīng)用。14C用于PM2.5檢測(cè)的基本原理是：將PM2.5收集到濾紙上，當(dāng)14C釋放的β射線穿過(guò)濾紙和顆粒物時(shí)由于被散射而衰減，衰減程度與PM2.5的重量成正比。根據(jù)射線的衰減即可計(jì)算出PM2.5的含量[4]。

2 市場(chǎng)需求

2.1 幽門(mén)螺桿菌檢測(cè)

據(jù)報(bào)道，全球50%、中國(guó)60%以上的人口感染幽門(mén)螺旋桿菌，初步估計(jì)僅中國(guó)感染人數(shù)就約8億。中國(guó)每年接受診斷的人口超過(guò)1000萬(wàn)人，目前國(guó)內(nèi)很多單位都已將14C-UBT列入常規(guī)體檢項(xiàng)目，隨著人們生活水平和健康意識(shí)的提高，幽門(mén)螺桿菌檢測(cè)人次每年都在快速增長(zhǎng)。

2.2 14C標(biāo)記化合物

14C產(chǎn)業(yè)鏈涉及的單位包括14C前體化合物專(zhuān)業(yè)制備與標(biāo)記公司、研究單位和使用單位等，達(dá)300家以上。美國(guó)多數(shù)小分子藥物在I-III期臨床階段，必須有一次使用14C標(biāo)記做藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，幾乎所有大的制藥公司都有一個(gè)14C標(biāo)記部門(mén)，隨著人類(lèi)基因圖譜的測(cè)試完成和生物醫(yī)藥技術(shù)的快速發(fā)展，14C用量將逐年增加。

我國(guó)新藥研究與開(kāi)發(fā)也已經(jīng)逐步走上規(guī)范化和科學(xué)化的軌道，創(chuàng)新藥物研發(fā)得到快速發(fā)展，對(duì)14C標(biāo)記化合物的需求正在逐步增加。近年來(lái)，我國(guó)藥品評(píng)審中心公布“藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則”和國(guó)家農(nóng)業(yè)部出臺(tái)的新農(nóng)藥研發(fā)政策都推薦和支持14C標(biāo)記化合物應(yīng)用于藥代動(dòng)力學(xué)研究，國(guó)內(nèi)14C用量也是快速增長(zhǎng)。

2.3 PM2.5檢測(cè)儀

2012年2月，國(guó)務(wù)院發(fā)布《環(huán)境空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》，首次增加了“PM2.5”監(jiān)測(cè)指標(biāo)。2014年4月，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布《大氣污染防治行動(dòng)計(jì)劃實(shí)施情況考核辦法》，空氣質(zhì)量改善目標(biāo)完成情況以各地區(qū)細(xì)顆粒物（PM2.5）或可吸入顆粒物（PM10）年均濃度下降比例作為考核指標(biāo)?？梢钥闯?，國(guó)內(nèi)對(duì)PM2.5等超細(xì)顆粒物監(jiān)測(cè)的市場(chǎng)需求正大幅提升?！笆濉逼陂g，國(guó)家將繼續(xù)布局PM2.5監(jiān)測(cè)站點(diǎn)，預(yù)計(jì)PM2.5檢測(cè)儀市場(chǎng)規(guī)模將大幅擴(kuò)大。

3 14C供應(yīng)情況

14C的生產(chǎn)通常是以含氮化合物為原料，在反應(yīng)堆中經(jīng)熱中子輻照后由14N（n，p）14C反應(yīng)生成放射性核素14C，再經(jīng)過(guò)提取、吸收、化學(xué)轉(zhuǎn)化等工序制備出穩(wěn)定的Ba14CO3固體化合物。全球大部分Ba14CO3曾由加拿大NRU反應(yīng)堆生產(chǎn)，但自2009年加拿大NRU反應(yīng)堆因故障中斷生產(chǎn)后，市場(chǎng)上出現(xiàn)了14C供應(yīng)危機(jī)，目前只有俄羅斯MAYAK公司的反應(yīng)堆提供少量Ba14CO3，供應(yīng)極不穩(wěn)定，藥物研究標(biāo)記不得不盡量使用3H、32S或13C等來(lái)代替，同時(shí)靠存貨和俄羅斯的小批量供應(yīng)來(lái)維持市場(chǎng)的迫切需求。

短期內(nèi)全球范圍內(nèi)的Ba14CO3供應(yīng)危機(jī)不會(huì)有明顯改善。國(guó)內(nèi)深圳市中核海德威生物科技有限公司、無(wú)錫貝塔醫(yī)藥科技有限公司、上海啟甄環(huán)境科技有限公司等多家企業(yè)都面臨14C緊缺困境，嚴(yán)重影響了相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。中國(guó)核動(dòng)力研究設(shè)計(jì)院已經(jīng)在國(guó)內(nèi)建立了14C干法提取制備工藝， Ba14CO3產(chǎn)品純度高，比活度大于53Ci/mol，打破了國(guó)外對(duì)高比活度14C核素供應(yīng)的壟斷，可緩解國(guó)內(nèi)14C緊缺狀態(tài)，帶動(dòng)疾病診斷、新藥研發(fā)、科學(xué)研究領(lǐng)域發(fā)展，具有顯著的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Marshall BJ，Surveyor I.Carbon-14 urea breath test for the diagnosis of campylobacter pylori associated gastritis[J].Journal of Nuclear Medicine，1988，29（1）：11-13.

[2]Yihua E.Y，Caroline N.W，Narayana I.N.Absorption， metabolism，and excretion of [14C]ponatinib after a single oral dose in humans[J].Cancer Chemother Pharmacol，2017，79：507-518.

[3]王文珍，程鵬.放射性核素及其應(yīng)用[J].大學(xué)化學(xué)，2004，19（2）：32-35.

[4]羅歡.PM2.5現(xiàn)狀及其檢測(cè)技術(shù)[J].施工技術(shù)，2016，35：238-239.