基于CT灌注成像的肺癌療效評估方法初探

李素素，肖建宇，張 坤，劉竹君，郭 翌，汪源源

1. 復旦大學電子工程系，上海 200433；2.上海市醫(yī)學圖像處理與計算機輔助手術(shù)重點實驗室 上海 200032；3. 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院放射科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津 300060；4. 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤內(nèi)科，天津 300060

肺癌是全球發(fā)病率較高的癌癥之一［1-2］，因發(fā)病初期無明顯癥狀，患者極易錯過最佳治療時期。晚期肺癌通常無法手術(shù)切除，死亡率較高［3］。近年來血管靶向治療給晚期肺癌患者帶來了福音［4-5］。腫瘤生長依靠內(nèi)部新生血管為其輸送營養(yǎng)，通過抗血管生成靶向藥物治療可抑制腫瘤內(nèi)部血管生長或使其慢慢消失［6］。

CT灌注成像是一種功能成像技術(shù)，通過靜脈注射造影劑，獲得造影劑通過腫瘤內(nèi)部血管的血流（blood flow，BF）、血容量（blood volume，BV）等灌注參數(shù)，并通過偽彩色處理獲得對應的偽彩色圖像，可反映腫瘤內(nèi)部的微血管分布及血流灌注情況［7-9］。如表1所示，不同的參數(shù)對應不同的圖像類型。相比于傳統(tǒng)CT圖像只能從形態(tài)學角度評估腫瘤，CT灌注成像可以在腫瘤形態(tài)學未發(fā)生變化時觀察到其內(nèi)部血管血流參數(shù)的變化，反映腫瘤的血流動力學信息，適用于血管靶向治療的評估［10-12］。圖1為典型的肺癌CT灌注圖像，其中圖1A為最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）圖像；圖1B為血流量的彩色編碼圖像，圖中顏色越接近紅色表示相應的灌注參數(shù)值越大。其他灌注參數(shù)圖像也為類似的彩色編碼圖像。

本研究根據(jù)肺癌CT灌注圖像特點，結(jié)合水平集分割方法和圖像形態(tài)學處理方法，提出了改進的距離規(guī)則化水平集分割方法（modified distance regularized level set，MDRLS）用于MIP圖像中腫瘤的分割。然后，將分割得到的區(qū)域逐層映射到其他CT灌注參數(shù)圖像上，通過選取合適的閾值，分割出腫瘤的血管豐富區(qū)域，分別計算腫瘤和內(nèi)部血管豐富區(qū)域的體積，并進行三維展示，最后比較其與臨床數(shù)據(jù)的相關(guān)性。

圖 1 典型的肺部CT灌注圖像

1 資料和方法

本研究在MATLAB R2014a環(huán)境中進行。圖2為本研究算法流程，共分為4個步驟：圖像采集，腫瘤和腫瘤內(nèi)血管豐富區(qū)域的分割，腫瘤和內(nèi)部血管豐富區(qū)域的體積計算，三維顯示。

圖 2 算法流程圖

1.1 圖像采集

本研究在天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院采集了5例患者靶向藥物治療前后的影像，共分為16次檢查。每個患者第1次檢查均為未治療，采用血管靶向治療后，定期隨訪進行CT灌注影像檢查。CT機器型號為SIEMENS_MMWPE36A，圖像層厚為1.5 mm。除1例患者只有MIP、BF、BV這3個參數(shù)圖像外，其余4例患者均包括7個參數(shù)圖像。

表 1 CT灌注成像的圖像類型

1.2 圖像分割

主要分為兩部分：腫瘤分割和血管豐富區(qū)域分割。首先，在MIP灰階圖像上采用MDRLS方法進行腫瘤分割，分割的邊緣如圖3A中紅色標出區(qū)域所示；然后，將腫瘤位置逐層映射到BF等其他彩色灌注參數(shù)圖像上，圖3B中白色圓圈標出對應的腫瘤區(qū)域；最后，通過選取合適的閾值，完成對BF、BV等灌注圖像腫瘤內(nèi)部血管豐富區(qū)域的分割。

圖 3 腫瘤邊緣映射過程圖

1.2.1 腫瘤區(qū)域的分割

腫瘤區(qū)域的分割由經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師在MIP圖像上手動繪制完成，但是每位患者的CT灌注圖像層數(shù)較多，隨著患者數(shù)量的增加給醫(yī)師帶來繁重的工作量，因此需要嘗試一種計算機輔助的CT灌注圖像分割方法。肺癌原發(fā)灶通常邊界不明顯，腫瘤內(nèi)部灰度分布不均勻，傳統(tǒng)的邊緣檢測算法較難準確地分割腫瘤。DRLS算法［13］可以較好地處理該問題。本研究將DRLS算法用于多層CT灌注圖像處理，并結(jié)合形態(tài)學中的邊界提取、區(qū)域填充和腐蝕方法提出了MDRLS算法。

CT灌注圖像通常有多層。首先，需要在第一層MIP圖像上選取包含腫瘤的矩形感興趣區(qū)（region of interest，ROI），矩形區(qū)域的邊緣在算法指導下演化并最終收斂于腫瘤區(qū)域的邊緣。然后，將第一層的腫瘤邊緣作為第二層的初始ROI，在算法指導下收斂于第二層腫瘤的邊緣；依次處理，直到得到最后一層圖像腫瘤的邊緣。

本研究算法定義水平集函數(shù)的能量函數(shù)ε（z）為：

其中z為水平集函數(shù)，邊緣指示器函數(shù)g定義為：

其中I為圖像，Gσ是一個標準差為σ的高斯核，δε(z ) 和Hε(－z) 分別是狄拉克函數(shù)和海維賽德函數(shù)。

通過對式(1)求解，可以最小化水平集能量函數(shù)：

由于CT灌注圖像不同層間存在一定的層厚，導致垂直方向上腫瘤邊緣的不連續(xù)性，下一層圖像和上一層圖像的邊緣可能相差很大，直接使用DRLS算法進行腫瘤區(qū)域的分割會出現(xiàn)過分割的現(xiàn)象。本研究提出的MDRLS算法結(jié)合了形態(tài)學中的邊界提取、區(qū)域填充和腐蝕方法，獲得了較好的分割結(jié)果。

圖4給出了1例肺癌MIP多層圖像的分割結(jié)果，其中4C～4F是局部放大圖，圖4B紅色所示為矩形ROI，圖4D、4F紅色所示為收斂結(jié)果。

1.2.2 血管豐富區(qū)域的分割

腫瘤血管生成可以引起腫瘤微血管密度的變化，在活體狀態(tài)下表現(xiàn)為血流灌注增加［14］。因此，血管豐富區(qū)域在CT灌注圖像中表現(xiàn)為具有較高的灌注參數(shù)，圖像顏色偏紅。本研究分別選取彩色編碼的閾值1和閾值2，采用閾值法分割得到不同腫瘤內(nèi)部血管豐富區(qū)域，閾值的確定是多次試驗得到的經(jīng)驗值。

如圖5所示，紅色直線表示閾值1，藍色直線表示閾值2，左邊為BV、BF、PMB的彩色編碼圖像，右邊為MTT、TTP和TTS的編碼圖像。其中BV、BF、PMBP對應的閾值1為（R，G，B）=（255，0，0），閾值2為（R，G，B）=（224，32，32）；MTTA、TTP、TTS對應的閾值1為R=255，閾值2為R=198。

圖 4 肺癌多層圖像分割

圖 5 閾值的選取

1.3 體積計算

腫瘤和血管豐富區(qū)域的體積計算公式為：

其中V表示腫瘤體積或血管豐富區(qū)域的體積，A表示分割得到的腫瘤區(qū)域或血管豐富區(qū)域，Num(?)表示分割區(qū)域包含的像素點個數(shù)，Dx、Dy分別表示圖像在x和y方向的像素間距，Dz表示斷層掃描的圖像在z方向上的厚度，N指患者1次檢查中包含腫瘤區(qū)域的斷層圖像的張數(shù)。

1.4 圖像三維可視化

為了便于直觀地了解腫瘤的形態(tài)以及灌注參數(shù)的情況，本研究對腫瘤進行三維顯示。圖6為某位患者治療前后的示例，其中半透明部分為腫瘤，亮紅色區(qū)域為腫瘤內(nèi)血管豐富區(qū)域，治療前和治療后分別表示了藥物治療前后的檢查情況。

圖 6 不同檢查時期不同閾值三維顯示對照圖

2 結(jié) 果

圖4D、4F紅色所示為腫瘤分割結(jié)果，圖4C、4E黑色所示為手工標記的金標準。本研究采用豪斯多夫距離（Hausdorff distance）［15］來評價分割的效果，雙向豪斯多夫距離可以用來度量兩個點集間的最大不匹配度。本研究將腫瘤邊緣金標準的位置和分割結(jié)果的腫瘤邊緣位置分別作為兩個點集，對每次檢查期間MIP圖像分割結(jié)果的豪斯多夫距離求均值，得到平均豪斯多夫距離，該值越小表明分割效果越好。

平均豪斯多夫距離的統(tǒng)計結(jié)果如圖7所示。圖中每個點表示1次檢查中多層圖像腫瘤分割的平均豪斯多夫距離。

本研究中所有檢查（16次）的平均豪斯多夫均值為10.58，方差為38.08?？梢姡狙芯刻岢龅腗DRLS算法總體分割效果良好。

對5例患者治療前后的檢查結(jié)果進行統(tǒng)計分析。圖8為某患者5次檢查結(jié)果的統(tǒng)計圖，其中MIP參數(shù)代表的是腫瘤體積。

圖 7 平均豪斯多夫距離分布圖

圖 8 某患者5次檢查結(jié)果統(tǒng)計圖

3 討 論

治療前后檢查結(jié)果的統(tǒng)計分析表明，使用抗血管生成靶向藥物治療后，總體趨勢上患者的BF、BV和PMB均有所下降，表示微血管密度計數(shù)降低，即血管生成程度降低，因此惡性生物學行為能力也隨之降低［16］。但發(fā)現(xiàn)，MTT與腫瘤血管生成無明顯相關(guān)性［17］。在圖6的三維顯示結(jié)果中，通過觀察閾值1和閾值2，均可見靶向治療后血管豐富區(qū)域縮小，表明患者的病情得到一定改善，與臨床病理檢查結(jié)果顯示5例患者的病情都得到了控制相吻合。因此，可以選取BV、BF和PMB共3個灌注參數(shù)作為肺癌的計算機輔助療效評估的指標。

本研究初步探索了采用計算機輔助診斷方法對肺癌血管靶向治療效果進行評估的方法。利用MDRLS方法處理多層圖像分割及圖像分割中過分割的問題，較好地實現(xiàn)了腫瘤區(qū)域的分割，并有效計算出腫瘤和腫瘤內(nèi)血管豐富區(qū)域的體積。結(jié)果表明，本研究提出的基于計算機輔助診斷的MDRLS方法可以快速有效地對肺癌術(shù)后療效進行評估，有望為臨床治療提供重要參考。