甲狀腺乳頭狀癌超聲造影征象與病理組織變化的相關(guān)性分析

余小琴，郭 莉，張 利，于 蘭，劉濱月

1. 深圳市龍崗中心醫(yī)院超聲科，廣東 深圳 518116；2. 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲科，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊 830001；3. 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院超聲科，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊 830001

甲狀腺癌是目前增長(zhǎng)率最高的腫瘤，其中甲狀腺乳頭狀癌是最常見(jiàn)類(lèi)型。早期診斷甲狀腺癌對(duì)臨床選擇治療方式至關(guān)重要。超聲是診斷甲狀腺疾病的首選檢查方法，迅速發(fā)展的超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）為甲狀腺癌提供了新的診斷途徑。本研究回顧性分析196例甲狀腺疾病患者共253個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)（141個(gè)惡性、112個(gè)良性）的CEUS聲像圖特征，探討其與病理組織學(xué)變化的關(guān)系，旨在提高CEUS診斷甲狀腺癌的準(zhǔn)確率。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年12月—2015年9月196例甲狀腺疾病患者共253個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)為研究對(duì)象，其中141個(gè)甲狀腺癌為病例組，112個(gè)甲狀腺良性結(jié)節(jié)為對(duì)照組，均經(jīng)手術(shù)或穿刺病理證實(shí)。結(jié)節(jié)直徑0.25～5.23 cm，平均（1.15±0.81） cm。女性132例，男性64例，年齡24～76歲，平均（49.70±1.01）歲。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲常規(guī)檢查

采用GE Logiq E9、PHILIPS iU-Elite超聲儀，探頭為ML6-15、L9-3和L12-3，探頭頻率為6～15 MHz。選擇儀器設(shè)置的甲狀腺檢查條件，根據(jù)病灶的具體情況調(diào)整深度、增益、聚焦部位，使超聲圖像最佳化。患者取仰臥位，頭后仰，充分暴露頸部檢查區(qū)域，由具有多年工作經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師對(duì)甲狀腺進(jìn)行縱、橫多切面掃查，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)后觀察二維超聲聲像圖特征，詳細(xì)記錄結(jié)節(jié)的位置、大小、形態(tài)、邊界、內(nèi)部構(gòu)成、回聲水平、有無(wú)鈣化及血流信號(hào)。

1.2.2 CEUS檢查

造影探頭頻率為4～9 MHz，造影劑為SonoVue，機(jī)械指數(shù)（mechanic index，MI）為0.08～0.12。CEUS切面盡量選擇甲狀腺長(zhǎng)軸切面，使得完整的病灶和周邊部分正常組織能同時(shí)顯示在一個(gè)切面內(nèi)；如不能實(shí)現(xiàn)，則選用甲狀腺短軸切面，以健側(cè)組織作為參照。確定最佳造影切面后，盡量保持觀察切面不變，選擇相同的切面進(jìn)入CEUS模式。將配制好的造影劑混懸液經(jīng)肘正中靜脈彈丸式注射1.0～2.4 mL，實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察結(jié)節(jié)內(nèi)造影劑微泡的灌注情況，動(dòng)態(tài)圖像采集時(shí)間為90～120 s，觀察并記錄結(jié)節(jié)內(nèi)增強(qiáng)早期（增強(qiáng)開(kāi)始后30 s內(nèi)）和增強(qiáng)晚期（增強(qiáng)開(kāi)始30 s后）增強(qiáng)特征及病灶范圍變化等情況。觀察同一患者不同結(jié)節(jié)的造影間隔時(shí)間＞15 min。所有患者在造影前均簽署CEUS知情同意書(shū)。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

① 惡性甲狀腺結(jié)節(jié)常規(guī)超聲征象：低回聲、腫塊邊緣不規(guī)則（浸潤(rùn)性、小分葉或毛刺）、微鈣化、縱橫比（A/T）≥1、彩色多普勒超聲顯示不規(guī)則血流信號(hào)增多[1-2]。甲狀腺癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的CEUS特征包括：淋巴結(jié)腫大、形態(tài)趨圓、淋巴門(mén)消失、高回聲區(qū)、囊性變、鈣化、周邊或中央異常紊亂血流信號(hào)等[3-7]。② CEUS診斷標(biāo)準(zhǔn)采用Zhang等[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：均勻等增強(qiáng)、周邊環(huán)形高增強(qiáng)、病灶范圍無(wú)變化判斷為良性結(jié)節(jié)，不均勻低增強(qiáng)判斷為惡性結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)增強(qiáng)后形態(tài)不規(guī)則、病灶范圍縮小、頸部淋巴結(jié)充盈缺損判斷為惡性結(jié)節(jié)。③ 以手術(shù)或穿刺病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，以病理結(jié)果為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)量資料以x±s表示。單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，以病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，比較病例組和對(duì)照組結(jié)果。多因素分析以病理結(jié)果為因變量，甲狀腺結(jié)節(jié)常規(guī)及CEUS各超聲征象為自變量，建立Logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 甲狀腺結(jié)節(jié)病理類(lèi)型

141個(gè)甲狀腺癌包括甲狀腺乳頭狀癌90個(gè)、甲狀腺乳頭狀微小癌51個(gè)。其中5例為多灶癌，18例伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。112個(gè)甲狀腺良性結(jié)節(jié)包括單純結(jié)節(jié)性甲狀腺腫70個(gè)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴其他病變25個(gè)、橋本病6個(gè)、濾泡管結(jié)節(jié)狀分布部分嗜酸性變3個(gè)、肉芽腫性甲狀腺炎3個(gè)、良性腫瘤上皮細(xì)胞乳頭狀增生2個(gè)、濾泡性腫瘤伴玻璃樣變鈣化2個(gè)、濾泡結(jié)節(jié)1個(gè)。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果

甲狀腺結(jié)節(jié)超聲征象與病理相關(guān)性的單因素分析結(jié)果見(jiàn)表1，多因素分析結(jié)果見(jiàn)表2。常規(guī)超聲征象中邊緣不規(guī)則、微小鈣化灶和A/T≥1與甲狀腺癌病理組織變化關(guān)系密切（χ2=8.677、13.074和15.251，P=0.000、0.003和0.000；OR=3.714、35.442和6.632，P=0.007、0.000和0.000，圖1～2）。CEUS中不均勻性低增強(qiáng)、增強(qiáng)后腫塊范圍縮小和增強(qiáng)后腫塊形態(tài)不規(guī)則與甲狀腺癌病理組織變化關(guān)系密切（χ2=1.080、79.441和7.595，P=0.000、0.000和0.006；OR=22.332、29.296和18.678，P=0.000、0.000和0.000）（圖3～4）。環(huán)形高增強(qiáng)與甲狀腺良性結(jié)節(jié)密切相關(guān)（χ2=67.143，P=0.000；OR=35.264，P=0.000，圖5～6）。

表 1 甲狀腺結(jié)節(jié)超聲征象與病理相關(guān)性單因素分析

表 2 甲狀腺結(jié)節(jié)超聲征象與病理相關(guān)性多因素分析

圖 1 甲狀腺乳頭狀癌常規(guī)超聲征象

圖 2 甲狀腺乳頭狀癌彩色多普勒超聲征象

圖 3 甲狀腺乳頭狀癌超聲造影表現(xiàn)（一）

圖 4 甲狀腺乳頭狀癌超聲造影表現(xiàn)（二）

圖 5 甲狀腺右側(cè)葉低回聲結(jié)節(jié)，形態(tài)尚規(guī)則，內(nèi)回聲不均勻

圖 6 超聲造影

141個(gè)甲狀腺癌中，18例發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中13例出現(xiàn)淋巴門(mén)消失、囊性變、鈣化等征象，12例CEUS出現(xiàn)充盈缺損。

3 討 論

甲狀腺結(jié)節(jié)在臨床上非常多見(jiàn)，高分辨率超聲檢查能檢測(cè)出19%～67%隨機(jī)人群的甲狀腺結(jié)節(jié)[9]。2009年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）發(fā)布的《甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌診治指南》指出，甲狀腺結(jié)節(jié)即為甲狀腺內(nèi)散在的病灶，影像學(xué)檢查能將其與周?chē)谞钕俳M織清楚分界[9]，表明影像學(xué)檢查尤其是超聲檢查在甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷中具有重要地位。

甲狀腺結(jié)節(jié)回聲水平分為無(wú)、極低、低、等和高回聲。低回聲是惡性結(jié)節(jié)的主要征象之一［1］，無(wú)回聲、等回聲和高回聲多見(jiàn)于良性結(jié)節(jié)。甲狀腺癌細(xì)胞大而重疊，間質(zhì)少，在聲像圖中很少形成強(qiáng)烈的反射界面，故以低回聲多見(jiàn)。但該征象的特異性較差，部分良性結(jié)節(jié)也呈現(xiàn)低回聲。以往研究[10]發(fā)現(xiàn)，僅有5.6%～7.8%的良性結(jié)節(jié)表現(xiàn)為極低回聲，而惡性結(jié)節(jié)中該比例為26.5%～41.4%，兩者之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即極低回聲多數(shù)為惡性表現(xiàn)。本研究141個(gè)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)中96個(gè)（68.09%）為低回聲，112個(gè)良性結(jié)節(jié)中69個(gè)（61.61%）為低回聲，兩者比較低回聲判斷結(jié)節(jié)良惡性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.107，P=0.744），需結(jié)合其他指標(biāo)綜合判斷。

甲狀腺結(jié)節(jié)形態(tài)對(duì)良惡性結(jié)節(jié)鑒別具有重要意義。結(jié)節(jié)形態(tài)可分為橢圓形、類(lèi)圓形及不規(guī)則形。橢圓形和類(lèi)圓形結(jié)節(jié)以良性較多見(jiàn)，也可見(jiàn)于部分乳頭狀癌和濾泡狀癌。若橢圓形結(jié)節(jié)內(nèi)部回聲均勻，類(lèi)似睪丸回聲，且邊界清晰，則應(yīng)警惕惡性可能。形態(tài)邊緣不規(guī)則結(jié)節(jié)如出現(xiàn)成角、毛刺或微小分葉結(jié)構(gòu)，需高度警惕惡性可能。本研究141個(gè)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)中93個(gè)（65.96%）出現(xiàn)邊緣不規(guī)則，112個(gè)良性結(jié)節(jié)中36個(gè)（32.14%）出現(xiàn)邊緣不規(guī)則，兩者比較甲狀腺結(jié)節(jié)邊緣不規(guī)則判斷結(jié)節(jié)良惡性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.677，OR=3.714，P均＜0.01）。但該征象也可見(jiàn)于局灶性甲狀腺炎等良性病變，亞急性甲狀腺炎或囊液吸收后的結(jié)節(jié)也可呈不規(guī)則形狀，需仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史以進(jìn)行鑒別。

甲狀腺結(jié)節(jié)鈣化可分為微鈣化、粗大鈣化和邊緣鈣化。微鈣化多表現(xiàn)為點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，后方一般不出現(xiàn)聲影，是診斷甲狀腺乳頭狀癌最特異的指標(biāo)［1,11］，特異度高達(dá)93%～95%［1］。目前尚沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)界定微鈣化的大小，有研究將直徑＜1.0 mm［12］、＜1.5 mm［13］和＜2.0 mm［14］作為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)定義微鈣化。本研究以直徑＜1.0 mm定義為微小鈣化灶，141個(gè)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)中71個(gè)（50.35%）發(fā)現(xiàn)微小鈣化灶，112個(gè)良性結(jié)節(jié)中僅18個(gè)（16.07%）有微小鈣化灶，兩者比較微小鈣化灶判斷結(jié)節(jié)良惡性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.074，OR=35.442，P均＜0.01）。需注意微鈣化與結(jié)節(jié)內(nèi)濃縮膠質(zhì)的鑒別。膠質(zhì)在結(jié)節(jié)內(nèi)高度濃縮，超聲圖像上表現(xiàn)為點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，后伴“彗星尾征”。一般認(rèn)為， “彗星尾征”是良性結(jié)節(jié)的超聲征象［15］，主要見(jiàn)于單純性或復(fù)雜性囊性甲狀腺結(jié)節(jié)。粗大鈣化多見(jiàn)于良性結(jié)節(jié)，多因結(jié)節(jié)內(nèi)血腫吸收所致，如結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，但部分甲狀腺乳頭狀癌中亦可出現(xiàn)粗大鈣化［1］。邊緣鈣化指位于甲狀腺結(jié)節(jié)邊緣部位的鈣化，常見(jiàn)于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，常是良性結(jié)節(jié)的標(biāo)志，但也可見(jiàn)于乳頭狀癌和未分化癌。需仔細(xì)觀察鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)幾種類(lèi)型鈣化的超聲聲像圖特征。

A/T是指甲狀腺結(jié)節(jié)前后徑與左右徑的比值，可分為＜1與≥1兩類(lèi)。A/T≥1是診斷甲狀腺癌特異度及靈敏度均較高的特征［16-19］，但需要注意超聲縱切面、橫切面A/T均≥1才具有診斷價(jià)值。Cappelli等［16-17］認(rèn)為，若結(jié)節(jié)的A/T≥1，且伴微鈣化、邊界模糊及低回聲，則考慮為惡性。若結(jié)節(jié)的A/T＜1，但周邊伴有不規(guī)則聲暈，內(nèi)部回聲均勻，類(lèi)似于正常睪丸回聲，此時(shí)需警惕為甲狀腺濾泡狀癌。本研究141個(gè)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)中59個(gè)（41.84%）A/T≥1，而112個(gè)良性結(jié)節(jié)中僅16個(gè)（14.29%）A/T≥1，兩者比較A/T≥1判斷結(jié)節(jié)良惡性差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.251，OR=6.632，P均＜0.01）。然而，隨著結(jié)節(jié)增大，A/T鑒別診斷良惡性結(jié)節(jié)的價(jià)值下降［6］。

彩色多普勒超聲檢查可觀察甲狀腺結(jié)節(jié)的血管模式、血供程度及血流動(dòng)力學(xué)特征。甲狀腺癌組織代謝快，呈快速生長(zhǎng)，血管形成較多，結(jié)節(jié)內(nèi)可表現(xiàn)為豐富血流，但血流豐富不是甲狀腺癌的特異性表現(xiàn)。甲狀腺微小癌因體積小，血流顯示不佳，多數(shù)微小癌內(nèi)部未能顯示明顯血流，少數(shù)內(nèi)部可見(jiàn)點(diǎn)棒狀血流。既往研究［11,20］報(bào)道，良性結(jié)節(jié)多為無(wú)血管型及周邊為主血管型，惡性結(jié)節(jié)多為內(nèi)部血管型。而Moon等［19］發(fā)現(xiàn)，彩色血流信號(hào)的多少及分布與結(jié)節(jié)良惡性之間并無(wú)相關(guān)性。計(jì)靜丹等［20］的研究結(jié)果與Moon等［19］的研究結(jié)果類(lèi)似，并且發(fā)現(xiàn)≤1 cm組和＞1 cm組的惡性結(jié)節(jié)以低血供為主，但隨著結(jié)節(jié)變大，高血供所占比例上升，結(jié)節(jié)內(nèi)部血管類(lèi)型與其良惡性不存在相關(guān)性。本研究141個(gè)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)中71個(gè)（50.35%）血流不規(guī)則，112個(gè)良性結(jié)節(jié)中57個(gè)（50.89%）血流不規(guī)則，兩者比較不規(guī)則血流判斷結(jié)節(jié)良惡性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.144，P=0.705）。此外，脈沖多普勒超聲檢查可獲得結(jié)節(jié)血管流速和阻力方面的參數(shù)信息，其中阻力指數(shù)（resistance index，RI）是評(píng)估結(jié)節(jié)性質(zhì)較好的多普勒參數(shù)，目前常以0.70作為分界，一般認(rèn)為RI≥0.70多發(fā)生于惡性結(jié)節(jié)。有研究［21-23］表明，惡性結(jié)節(jié)內(nèi)血流RI平均為0.74～0.76，這可能與惡性腫瘤內(nèi)新生血管管壁薄、缺少平滑肌及無(wú)正常血管應(yīng)有的彈性有關(guān)。RI＜0.70多見(jiàn)于良性結(jié)節(jié)，平均為0.56～0.66。但也有研究［24-26］表明，多普勒超聲中的RI、收縮期峰值速度等對(duì)區(qū)分結(jié)節(jié)良惡性并沒(méi)有幫助。

CEUS最早報(bào)道于20世紀(jì)60年代，Gramiak等［27］首先將其應(yīng)用于心導(dǎo)管檢查中。甲狀腺是人體內(nèi)血供豐富的器官之一，由于正常甲狀腺組織與良惡性結(jié)節(jié)的血管分布和血供程度不同，CEUS鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)具有較大價(jià)值。Zhang等［8］采用SonoVue對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)CEUS研究后發(fā)現(xiàn)，良性結(jié)節(jié)呈現(xiàn)4 種增強(qiáng)模式：環(huán)狀增強(qiáng)（83.0%）、均勻增強(qiáng)（7.5%）、不均勻增強(qiáng)（7.5%）及無(wú)增強(qiáng)（2.0%）；惡性結(jié)節(jié)呈現(xiàn)3種增強(qiáng)模式：不均勻增強(qiáng)（88.2%）、均勻增強(qiáng)（5.9%）及環(huán)狀增強(qiáng)（5.9%）。良性結(jié)節(jié)多表現(xiàn)為環(huán)狀增強(qiáng)，惡性結(jié)節(jié)多表現(xiàn)為不均勻增強(qiáng)。但良惡性結(jié)節(jié)的增強(qiáng)特征存在一定的交叉重疊，應(yīng)結(jié)合灰階超聲檢查共同診斷。本研究141個(gè)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)中，124個(gè)呈不均勻性低增強(qiáng)，占87.94%，85個(gè)結(jié)節(jié)增強(qiáng)后范圍縮小，占60.28%，76個(gè)結(jié)節(jié)增強(qiáng)后形態(tài)不規(guī)則，占53.90%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.080、79.441和7.595；OR=22.332、29.296和18.678，P均＜0.01）。112個(gè)良性結(jié)節(jié)中，93個(gè)周邊呈環(huán)形高增強(qiáng)，占83.04%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=67.143，OR=35.264，P均＜0.001）。

此外，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌的常見(jiàn)表現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移尤為常見(jiàn)，是預(yù)后不良的重要因素之一。甲狀腺癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的超聲圖像特征包括淋巴結(jié)腫大、形態(tài)趨圓、淋巴門(mén)消失、高回聲區(qū)、囊性變、鈣化、周邊或中央異常紊亂血流信號(hào)等[3-7]。然而，超聲診斷受操作者主觀判斷的影響較大，且部分淋巴結(jié)的位置難以清楚探查。本研究141個(gè)甲狀腺癌中，18例甲狀腺癌發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中13例出現(xiàn)淋巴門(mén)消失、囊性變、鈣化等征象，12例CEUS出現(xiàn)充盈缺損。此外，甲狀腺癌以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)，而超聲檢查對(duì)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度（42%～47%）低于頸側(cè)區(qū)（70%～80%）[6]。因此，超聲檢查對(duì)某些特殊部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值較有限，若發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)，可結(jié)合超聲引導(dǎo)下穿刺檢查以提高診斷效能。本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù)較少，今后需要擴(kuò)大樣本量繼續(xù)深入研究。

綜上所述，邊緣不規(guī)則、A/T≥1、微小鈣化灶、不均勻性低增強(qiáng)、增強(qiáng)后腫塊范圍縮小、增強(qiáng)后腫塊形態(tài)不規(guī)則與甲狀腺乳頭狀癌病理組織變化密切相關(guān)。CEUS可提高甲狀腺癌的診斷準(zhǔn)確率，對(duì)手術(shù)方式選擇、術(shù)后隨訪及預(yù)后評(píng)估均具有重要意義。