低劑量CT對(duì)亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)影像分期的研究

王 勇，王金岸，胡 超，王 淼，劉爭(zhēng)進(jìn)

1. 廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院影像科，福建 廈門(mén) 361004；2. 廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科，福建 廈門(mén) 361004；3. 廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，福建 廈門(mén) 361004；4. 廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科，福建 廈門(mén) 361004

隨著CT技術(shù)的進(jìn)步和群眾保健意識(shí)的增強(qiáng)，低劑量CT（low-dose CT，LDCT）正越來(lái)越多地用于早期肺癌的篩查。Fleischner協(xié)會(huì)于2017年更新了CT偶然發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)處理指南［1］，中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)心胸學(xué)組也于2015年推出了更加符合我國(guó)國(guó)情的肺癌篩查影像共識(shí)［2-3］。隨著國(guó)內(nèi)外指南的推廣，LDCT發(fā)現(xiàn)的早期肺癌越來(lái)越多。多數(shù)周?chē)头螑盒越Y(jié)節(jié)病理類(lèi)型為腺癌亞型［4］，但對(duì)于多表現(xiàn)為亞實(shí)性結(jié)節(jié)的早期肺腺癌的術(shù)前影像分期研究不多，尤其是與病理對(duì)照其準(zhǔn)確性如何，以及不同影像科醫(yī)師間分期的差異如何，目前仍不清楚。為此，本研究擬評(píng)價(jià)LDCT在亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)術(shù)前影像分期應(yīng)用中的價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本研究患者納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)LDCT對(duì)高危人群早期肺癌篩查發(fā)現(xiàn)或患者自愿體檢發(fā)現(xiàn)的最大徑≤3.0 cm的孤立性亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)；② 經(jīng)手術(shù)切除或細(xì)針穿刺活檢病理證實(shí)為肺腺癌。

收集2012年1月—2016年11月廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院LDCT體檢發(fā)現(xiàn)的孤立性亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)共53例。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)心胸學(xué)組［2］的建議，其中48例屬于高危人群，5例＞40歲但無(wú)高危因素。結(jié)節(jié)直徑最小0.8 cm，最大3.0 cm，平均2.2 cm。影像分期和病理分期根據(jù)最新的第8版肺癌分期指南［5］?；颊叩囊话闩R床資料見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 CT掃描及圖像觀察與測(cè)量

LDCT檢查采用SIEMENS Definition 128及SIEMENS Definition Flash，掃描模式選擇肺部低劑量模式。管電壓120 kV，管電流20～50 mA，重建圖像層厚為1.0 mm，B60算法，肺窗（窗位－650～－600 HU；窗寬1 500～1 600 HU），并常規(guī)重建冠狀、矢狀面圖像。所有CT圖像由2名胸部影像科醫(yī)師（分別具有20和9年胸部影像學(xué)診斷工作經(jīng)驗(yàn)）分別在不告知病理診斷結(jié)果的情況下單獨(dú)回顧性閱片，并根據(jù)第8版肺癌分期指南［5］做出影像分期診斷。

表 1 亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)患者的一般臨床資料［n（%）］

CT主要觀察指標(biāo)有結(jié)節(jié)形態(tài)、大小、密度、胸膜是否存在牽拉/凹陷、區(qū)域淋巴結(jié)大小及是否存在胸腔或心包積液等征象。CT測(cè)量指標(biāo)主要為結(jié)節(jié)最大徑及部分實(shí)性結(jié)節(jié)實(shí)性部分最大徑。在常規(guī)CT診斷報(bào)告中，結(jié)節(jié)大小的測(cè)量根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)心胸學(xué)組［3］的建議，選取結(jié)節(jié)最大層面，取最大徑和垂直徑之和除以2。對(duì)于部分實(shí)性結(jié)節(jié)，同時(shí)測(cè)量結(jié)節(jié)最大徑及實(shí)性部分最大徑［6］。但在影像T分期中，根據(jù)第8版肺癌分期指南［5］及Travis等［6］的測(cè)量方法, 磨玻璃結(jié)節(jié)大小的測(cè)量以結(jié)節(jié)最大徑為準(zhǔn)，而部分實(shí)性結(jié)節(jié)大小的測(cè)量則以實(shí)性部分最大徑為準(zhǔn)。對(duì)于形態(tài)欠規(guī)則的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，根據(jù)CT多平面重建圖像，選取結(jié)節(jié)整體最大徑及實(shí)性部分最大徑重建層面進(jìn)行測(cè)量。

1.2.2 病理學(xué)診斷

除個(gè)別細(xì)針穿刺活檢證實(shí)病例外，所有手術(shù)切除標(biāo)本常規(guī)采用4%甲醛溶液固定，石蠟包埋，H-E染色，光學(xué)顯微鏡下觀察。組織學(xué)診斷根據(jù)2011年肺腺癌分類(lèi)指南［7］。病理T分期中，腫瘤大小的測(cè)量按第8版肺癌分期指南［5］及Travis等［6］的方法，回顧性測(cè)量侵襲性成分最大徑。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)影像分期與病理分期之間、不同影像科醫(yī)師影像分期之間的一致性檢驗(yàn)采用Kappa檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0軟件包，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

病理發(fā)現(xiàn)2例同側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移，1例轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑＞1 cm，另1例＜1 cm。結(jié)節(jié)直徑最小0.8 cm，最大3.0 cm，平均2.2 cm。出現(xiàn)胸膜牽拉/凹陷5例。未出現(xiàn)胸腔或心包積液，僅1例見(jiàn)同側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)＞1.0 cm。LDCT檢查后，PET發(fā)現(xiàn)1例胸外器官轉(zhuǎn)移。

LDCT對(duì)亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)T分期和N分期的準(zhǔn)確率分別為88.7%（47/53）和94.3%（50/53）。影像分期（本組病例以高年資醫(yī)師診斷為準(zhǔn)）與病理分期之間具有良好的一致性（Kappa=0.803；P=0.000）。不同影像科醫(yī)師影像分期診斷之間具有良好一致性（Kappa=0.733；P=0.000）（表2～3）。亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)病理分期中，最常見(jiàn)的是pT1N0M0，即ⅠA期（T1aN0M0、T1bN0M0或T1cN0M0），共39例（圖1）。

此外還有0期原位癌8例，ⅠB期3例（圖2），ⅡB期2例，Ⅳ期1例（圖3）。

表 2 亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)CT分期與病理分期比較（n）

表 3 亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)不同影像科醫(yī)師之間CT分期對(duì)照（n）

圖 1 61歲男性患者CT診斷圖像

圖 2 55歲男性患者CT診斷圖像及病理診斷

圖 3 77歲男性患者CT及SPECT檢查

3 討 論

Fleischner協(xié)會(huì)將結(jié)節(jié)定義為：一種在任意平面上最大徑≤3 cm的圓形或不規(guī)則形密度增高影，邊界清晰或模糊［8］。根據(jù)密度不同，肺結(jié)節(jié)一般分為實(shí)性結(jié)節(jié)、部分實(shí)性結(jié)節(jié)和非實(shí)性結(jié)節(jié)。非實(shí)性結(jié)節(jié)定義為肺內(nèi)局灶性密度增高影，其中仍可見(jiàn)血管、支氣管等正常結(jié)構(gòu)；實(shí)性結(jié)節(jié)中則不能區(qū)分上述正常結(jié)構(gòu)；部分實(shí)性結(jié)節(jié)則同時(shí)包含實(shí)性成分和磨玻璃成分。非實(shí)性結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)合稱亞實(shí)性結(jié)節(jié)［3，8-9］。

2011年發(fā)布的最新肺腺癌分類(lèi)中，侵襲性肺腺癌主要分為5種亞型：鱗屑為主型、腺泡為主型、乳頭為主型、微乳頭為主型和實(shí)性為主型并黏液形成。腺癌原位癌定義為局限最大徑≤3 cm的腺癌，腫瘤細(xì)胞沿原有肺泡壁呈伏壁型生長(zhǎng)，缺乏間質(zhì)、血管或胸膜侵犯。組織學(xué)名稱“浸潤(rùn)”是指腫瘤細(xì)胞按腺泡樣或乳頭管狀結(jié)構(gòu)排列生長(zhǎng)，或纖維間質(zhì)內(nèi)存在實(shí)性瘤巢。如果組織學(xué)上存在浸潤(rùn)性方式生長(zhǎng)，則認(rèn)定為微浸潤(rùn)或浸潤(rùn)性腺癌。當(dāng)肺腺癌結(jié)節(jié)為純磨玻璃結(jié)節(jié)，或部分實(shí)性密度結(jié)節(jié)且主要為磨玻璃成分時(shí)，這些腫瘤被新歸類(lèi)為腺癌原位癌、微浸潤(rùn)性腺癌及鱗屑樣生長(zhǎng)方式為主型腺癌［7］。

LDCT廣泛用于早期肺癌篩查。Liu等［10］研究發(fā)現(xiàn)，檢查技術(shù)的進(jìn)步及篩查方案的不斷完善改善了CT篩查肺癌的預(yù)后；在不影響診斷的前提下，LDCT平均輻射劑量可降低到0.61～1.5 mSv［2］。此外，盡管多數(shù)影像學(xué)檢查無(wú)法提供肺癌分期的特定組織學(xué)亞型信息，但LDCT圖像上出現(xiàn)大部分為磨玻璃結(jié)節(jié)成分的肺癌強(qiáng)烈提示為腺癌原位癌或含有原位癌成分的肺腺癌。因此，對(duì)于含大量磨玻璃結(jié)節(jié)成分的病灶，側(cè)重形態(tài)學(xué)觀察的LDCT檢查結(jié)果相對(duì)于側(cè)重代謝改變的PET具有更重要的意義。

本組病例影像T分期中，關(guān)于結(jié)節(jié)大小的測(cè)量方法如下：若結(jié)節(jié)為形態(tài)規(guī)則的類(lèi)圓形，則非實(shí)性結(jié)節(jié)大小的測(cè)量以結(jié)節(jié)最大徑為準(zhǔn)，部分實(shí)性結(jié)節(jié)大小的測(cè)量以實(shí)性部分最大徑為準(zhǔn)。若結(jié)節(jié)形態(tài)欠規(guī)則，則根據(jù)CT多平面重建圖像，選取結(jié)節(jié)整體最大徑及實(shí)性部分最大徑重建層面進(jìn)行測(cè)量。但在以往臨床工作中，對(duì)于肺癌結(jié)節(jié)T分期，無(wú)論影像科、臨床還是病理科，多數(shù)以結(jié)節(jié)最大徑或最大徑與垂直徑之和除以2或三維徑線的平均值來(lái)確定腫瘤大小。中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)心胸學(xué)組［3］同樣建議，選取結(jié)節(jié)最大層面，取最大徑和垂直徑之和除以2。但在部分實(shí)性結(jié)節(jié)中，其實(shí)性部分大小對(duì)預(yù)測(cè)肺腺癌亞型及患者預(yù)后可能更重要。因此，第8版肺癌分期指南［5］及Travis等［6］提出，部分實(shí)性結(jié)節(jié)T分期中測(cè)量大小應(yīng)以實(shí)性部分最大徑為準(zhǔn)。與該測(cè)量方法相比，以往測(cè)量方法可能夸大了某些部分實(shí)性結(jié)節(jié)的T分期。例如，某一部分實(shí)性結(jié)節(jié)最大徑2.1 cm，實(shí)性部分最大徑0.9 cm，按以往測(cè)量方法歸為T(mén)1c，而按新方法應(yīng)歸為T(mén)1a。

本組病例均為直徑3 cm以下的亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)，根據(jù)最新的第8版肺癌分期指南［5］，T分期只會(huì)出現(xiàn)Tis、T1或T2aViscPl共3種情況。若為N0M0，則TNM分期可出現(xiàn)下列情況：0期（TisN0M0），ⅠA期（T1aN0M0、T1bN0M0或T1cN0M0），ⅠB期（T2aN0M0ViscPl）。本組亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)病理分期中，最常見(jiàn)的是ⅠA期（T1N0M0），共39例。0期及Ⅰ期共50例，占94.3%，高于Liu等［10］報(bào)道的比例，原因在于本組病例均為亞實(shí)性結(jié)節(jié)，Ⅰ期肺癌占比高于常規(guī)篩查。若為N1M0，則TNM分期可出現(xiàn)下列情況：ⅡB期（T1N1M0或T2aViscPlN1M0）。本組LDCT圖像上僅1例見(jiàn)同側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)直徑＞1.0 cm，余均未見(jiàn)明顯區(qū)域淋巴結(jié)增大者。病理發(fā)現(xiàn)2例同側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移，1例轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑＞1 cm，另1例＜1 cm。

周?chē)怨铝⑿詠唽?shí)性肺腺癌因結(jié)節(jié)直徑＜3 cm，多為肺癌早期，對(duì)周?chē)Y(jié)構(gòu)侵襲性較低且多為臟層胸膜受侵。本組共出現(xiàn)胸膜牽拉/凹陷5例（9.4%），其余均為肺內(nèi)孤立性結(jié)節(jié)，一般不會(huì)出現(xiàn)T2b、T3或T4，繼而不會(huì)出現(xiàn)ⅡA（T2bN0M0）、ⅡB（T3N0M0）、ⅢA（T4N0M0）、ⅢA（T3-4N1M0）、ⅢB（T3-4N1M0）、ⅢC（T3-4N3M0）。但除上述提到的ⅡB期（T1N1M0或T2aViscPlN1M0）外，理論上還可出現(xiàn)ⅢA（T1or2aViscPlN2M0）、ⅢB

若出現(xiàn)惡性胸腔/心包積液或胸膜/心包結(jié)節(jié)（M1a）或胸外轉(zhuǎn)移（M1b或M1c），則歸為Ⅳ期。本組有1例遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移病例，但未見(jiàn)胸腔/心包積液或結(jié)節(jié)。

影像科醫(yī)師在進(jìn)行術(shù)前影像分期時(shí)，即使部分實(shí)性結(jié)節(jié)中實(shí)性成分比例提示浸潤(rùn)性成分的存在，也常無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分多表現(xiàn)為孤立性亞實(shí)性結(jié)節(jié)的Tis與T1及T1a（mi），故本研究將兩種分期同時(shí)列出以供臨床醫(yī)師參考，統(tǒng)計(jì)影像分期時(shí)暫將0期與ⅠA期合并處理。

本組影像分期與病理分期不一致出現(xiàn)在以下情況：1例部分實(shí)性結(jié)節(jié)，大小為2.3 cm×1.6 cm，可見(jiàn)胸膜牽拉，最初影像分期為ⅠB（T2aViscPlN0M0），但CT檢查3 d后SPECT檢查發(fā)現(xiàn)存在多處骨轉(zhuǎn)移，最終分期調(diào)整為Ⅳ期（圖3）。另1例孤立性部分實(shí)性結(jié)節(jié)影像分期為ⅠA期（T1N0M0），術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)同側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，但淋巴結(jié)體積無(wú)明顯增大，病理分期判定為ⅡB（T1N1M0）。與PET/CT不同，LDCT對(duì)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的判定僅依靠淋巴結(jié)大小這一單一指標(biāo)，雖然早期肺癌較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但對(duì)于已發(fā)生轉(zhuǎn)移但無(wú)明顯增大的淋巴結(jié)，LDCT尚無(wú)法發(fā)現(xiàn)。

2名影像科醫(yī)師之間影像分期不一致主要出現(xiàn)在對(duì)胸膜牽拉、凹陷的判讀上，尤其是在軸位圖像顯示“結(jié)節(jié)-胸膜”關(guān)系不佳時(shí)，低年資醫(yī)師對(duì)影像學(xué)征象的把握能力不足，可能會(huì)出現(xiàn)偏差，而高年資醫(yī)師常進(jìn)一步結(jié)合冠狀面、矢狀面重建圖像綜合判斷。

此外，隨著PET/CT的普遍應(yīng)用，相對(duì)于其他診斷方法，18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT因其高靈敏度（96.8%）和特異度（77.8%），已常規(guī)用于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）尤其是中晚期肺癌的術(shù)前分期［11-12］。但表現(xiàn)為磨玻璃密度的早期肺癌在PET/CT檢查中常表現(xiàn)為假陰性［13］。Cho等［14］報(bào)道，PET/CT對(duì)表現(xiàn)為磨玻璃密度的肺腺癌結(jié)節(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率并不理想，分別為98%（95%CI：94%～100%）、0（95%CI：0～71%）、100%（95%CI：97%～100%）和98%（95%CI：94%～100%）。Huang等［15］報(bào)道，細(xì)支氣管肺泡癌（該名稱現(xiàn)已不再使用）病例組腫瘤分化更好，且最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）更低。因此，根據(jù)我國(guó)國(guó)情和效能，中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)心胸學(xué)組不推薦將PET/CT用于早期肺癌篩查［2］，也就不適用于對(duì)早期肺癌進(jìn)行術(shù)前影像分期。

本研究的局限性如下：本組病例只包括孤立性亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)，而多發(fā)性亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)的分期應(yīng)有所不同；LDCT評(píng)價(jià)胸膜是否受侵可能存在意見(jiàn)不一致，尤其是對(duì)低年資影像科醫(yī)師而言；未能進(jìn)行LDCT與PET/CT的組間對(duì)照研究。

綜上所述，因亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，相對(duì)于PET/CT，LDCT可常規(guī)用于其術(shù)前影像分期。