熱分析技術(shù)在藥品檢驗(yàn)中的應(yīng)用

仇紫璇

【摘要】本文首先對(duì)熱分析技術(shù)展開概述，并分析熱分析技術(shù)的類型，隨后對(duì)熱分析技術(shù)在藥品檢驗(yàn)中的應(yīng)用方法以及具體應(yīng)用進(jìn)行簡(jiǎn)要分析，以往能起到拋磚引玉的作用。

【關(guān)鍵詞】熱分析技術(shù)；藥品檢驗(yàn)；應(yīng)用；分析

【中圖分類號(hào)】R927.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2018.08.23..02

1 熱分析技術(shù)概述

熱分析技術(shù)主要指的是利用程序控溫（如恒溫、等速升降溫等）的情況下來(lái)測(cè)量物質(zhì)物理化學(xué)性質(zhì)和溫度關(guān)系的一項(xiàng)技術(shù)。運(yùn)用此項(xiàng)技術(shù)能夠分析與研究在升降溫過程中物質(zhì)所出現(xiàn)的物理化學(xué)變化。該項(xiàng)技術(shù)具有靈敏度高、操縱簡(jiǎn)便、快速等優(yōu)點(diǎn)，可以檢測(cè)微量試樣，而且可以聯(lián)合其他分析方式一同使用。通過利用該技術(shù)來(lái)分析在加熱或冷卻藥物過程中所出現(xiàn)的物理或化學(xué)變化，能夠給藥物分析提供可靠的力學(xué)參數(shù)，從而為研究藥物的物理化學(xué)性質(zhì)以及選擇藥物劑型提供可靠的參考。

2 熱分析技術(shù)的類型

2.1 熱重分析

結(jié)合實(shí)際來(lái)看，熱重分析是熱分析中一項(xiàng)常用技術(shù)，它先利用計(jì)算機(jī)程序?qū)囟瓤刂频揭髢?nèi)，然后測(cè)量此時(shí)物質(zhì)重量和溫度二者比例，之后再進(jìn)行多次調(diào)整溫度開展測(cè)量，從而得到不同溫度下物質(zhì)重量變化關(guān)系的技術(shù)。熱重分析中如果以重量作為縱向坐標(biāo)，而溫度是橫坐標(biāo)的話可以建立起一個(gè)熱重曲線。熱重曲線簡(jiǎn)單點(diǎn)說(shuō)，其實(shí)際就是記錄下物質(zhì)重量在惰性氣流下因?yàn)閾]發(fā)性雜質(zhì)消失而造成減少。另外，熱重分析還有一種專用儀器，它是由不受溫度影響的微量天平構(gòu)成并安裝在升溫烘箱內(nèi)。

2.2 差熱分析

在同時(shí)加熱供試品和熱惰性參比物情況下，如若供試品產(chǎn)生某種化學(xué)或物理變化時(shí)，其所產(chǎn)生的熱效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致供試品和參比物間出現(xiàn)溫差。而在程序控溫情況下將二者間的溫差和溫度的關(guān)系進(jìn)行測(cè)定的一項(xiàng)技術(shù)就是差熱分析。差熱分析儀由可以根據(jù)特定速率線性升溫自動(dòng)控制的，具有兩個(gè)條件相同的空腔加熱塊，將其當(dāng)?shù)婪忾]的烘箱當(dāng)中，并將惰性氣體同入其中，維持受熱環(huán)境、熱法寧氣體以及壓力的穩(wěn)定。在實(shí)際試驗(yàn)過程中，往兩個(gè)空腔中分別放入?yún)⒈任锱c樣品，參比物通常選用的是空的稱樣器皿、氧化鋁、沙石以及玻璃球等能夠在測(cè)量溫度區(qū)間內(nèi)保持熱穩(wěn)定的物質(zhì)。此外，還應(yīng)當(dāng)將電熱偶分別放置在兩個(gè)腔內(nèi)，一旦熱快溫度上升，因?yàn)閰⒈任锖蜆悠返臒崛萘坎煌?，所以兩個(gè)腔的溫度也有差別，不但在沒有進(jìn)行熱轉(zhuǎn)換過程中，二者溫度差一直相同，一旦達(dá)到熱轉(zhuǎn)換溫度，如熱容量下降即出現(xiàn)放熱反應(yīng)，反之則是吸熱反應(yīng)，并根據(jù)參比物和樣品間的溫度和溫差進(jìn)行繪圖，即DTA曲線。

2.3 差示掃描量熱分析

差示掃描量熱分析主要是指對(duì)輸給供試品和參比物熱量差和溫度間的關(guān)系進(jìn)行測(cè)量的一項(xiàng)技術(shù)。在差熱分析過程中，主要是對(duì)溫度變化時(shí)樣品和參比物熱量變化來(lái)進(jìn)行樣品溫度作圖，但是，在差示掃描量熱分析中則主要是為此樣品和參比物溫度相同所需要將能量輸入的實(shí)際差異和樣品的溫度來(lái)進(jìn)行作圖，其無(wú)論是在準(zhǔn)確程度還是精密程度都要優(yōu)于差熱分析法。該種方法所使用的儀器中，是分別將樣品和參比物固定在各自加熱器與溫度傳感器上，是實(shí)現(xiàn)熱互相隔離，找支架中的金屬小盤上放置樣品和參比物，在不斷升高溫度情況下，當(dāng)樣品熔融或揮發(fā)時(shí)，要想維持二者溫度相同，需要耗費(fèi)不同能量，在差示掃描量熱分析的圖譜中，溫度用橫坐標(biāo)表示，熱量差用縱坐標(biāo)表示，峰面積代表樣品轉(zhuǎn)換能，正峰與負(fù)峰分別為吸熱峰與放熱峰，峰面積與熱焓成比例。

3 熱分析技術(shù)在藥品檢驗(yàn)中的應(yīng)用方法

3.1 測(cè)定熔點(diǎn)

通常情況下，在測(cè)定熔點(diǎn)過程中，部分時(shí)候會(huì)因?yàn)闇y(cè)定條件有限，所以難以確定分解點(diǎn)和熔點(diǎn)。而如若在實(shí)際測(cè)定時(shí)晶型出現(xiàn)變化，則復(fù)雜性更大。如若采取熱分析法則能夠有獲得較為滿意結(jié)果。在差熱分析或差示掃描量分析曲線當(dāng)中存在三個(gè)變化點(diǎn)，其一是曲線偏離基線處，其二是上升速度較快的基線和切線小交出外推至曲線上的一點(diǎn)，其三是曲線的峰頂。通常情況下，第二點(diǎn)合適熱力學(xué)平衡點(diǎn)最為接近的點(diǎn)，此點(diǎn)是物質(zhì)的具體熔點(diǎn)，末熔則是在峰頂處。

3.2 鑒別

藥物與制劑其熱特征較為明顯，如熔點(diǎn)能夠當(dāng)做對(duì)其鑒別的一種有效防范，雖然其他因素變更會(huì)引起樣品熔融范圍出現(xiàn)改變，不過通過其熔點(diǎn)還是能夠?qū)⑵溆行цb別出來(lái)。

3.3 多晶型分析

在實(shí)際情況中，藥品由于受到晶型的差異，它們會(huì)在包括熔點(diǎn)、溶解度、生物有效性和藥效等物理化學(xué)性質(zhì)上存在著很大不同。所以熱分析技術(shù)應(yīng)用在藥品檢驗(yàn)時(shí)就必須進(jìn)行多晶型分析。首先，雖然熱分析無(wú)法將具體結(jié)晶形狀確定出來(lái)，但其可以區(qū)分?jǐn)?shù)種晶型。此時(shí)我們可以利用X-衍射將具體晶型確定出來(lái)。其次，針對(duì)藥品物質(zhì)晶型轉(zhuǎn)換的，我們可以根據(jù)實(shí)際情況選擇TGA+DTA或者是DSC這兩種方法進(jìn)行確定。比如聯(lián)苯雙酯產(chǎn)品根據(jù)熔點(diǎn)不同通常是有兩類晶型，即穩(wěn)態(tài)晶型（熔點(diǎn)為178℃～180℃）與亞穩(wěn)態(tài)晶體（熔點(diǎn)為159℃～161℃），此時(shí)我們應(yīng)當(dāng)選擇DSC這種方法來(lái)確定并區(qū)分出它們。

3.4 測(cè)定結(jié)晶水和吸附水

在測(cè)定結(jié)晶水和吸附水時(shí)可以使用熱重分析法來(lái)進(jìn)行測(cè)定，在實(shí)際測(cè)定過程中，結(jié)晶水失重峰非常明顯，而吸附水則沒有那么明顯，因此憑借此特征能夠二者有效區(qū)分開來(lái)。

3.5 考察制劑輔料相容性

在考察制劑輔料相容性時(shí)可以采取差熱分析法以及差示掃描量熱分析法來(lái)完成，通常情況下，如若原輔料出現(xiàn)新峰，且吸熱峰面積變小，就表明其配伍后穩(wěn)定性下降，并且主藥在一定程度上受到了輔料的影響。

3.6 檢查純度

因?yàn)槭褂貌钍緬呙枇繜岱治隹梢詫⒓兓衔锏暮恐苯訙y(cè)定出來(lái)二無(wú)需使用對(duì)照品，所以常常使用該法來(lái)對(duì)對(duì)照品純度進(jìn)行測(cè)定。對(duì)于0.5～10 mg的樣品，如若其純度大于99%，其準(zhǔn)確度能夠精準(zhǔn)至0.1%以下。在實(shí)際測(cè)定純度過程中，所選擇樣品務(wù)必要達(dá)到如下幾方面要求：第一，雜質(zhì)需要全部溶解到液相中，但不可溶解于固相；第二，含有較少雜質(zhì)，且形成低共熔點(diǎn)；第三，液相和固相熱力學(xué)必須為此平衡；第四，多晶型物質(zhì)需要將其轉(zhuǎn)化為單一晶型；第五，不適宜對(duì)同一時(shí)間分解的物質(zhì)進(jìn)行熔融；第六，固體蒸氣壓不會(huì)影響到雜質(zhì)，且雜質(zhì)不會(huì)和主物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)生產(chǎn)復(fù)合物；第七，溫度不會(huì)影響到熔融熱。

3.7 測(cè)定藥品熱穩(wěn)定性

在測(cè)定藥品熱穩(wěn)定性時(shí)，可以采取熱分析的三種方法來(lái)進(jìn)行，并以此獲得要藥品的存儲(chǔ)時(shí)長(zhǎng)，并且能夠減少樣品消耗，提高效果，不過計(jì)算起來(lái)具有較大難度。

4 熱分析技術(shù)在藥品檢驗(yàn)中的具體應(yīng)用

4.1 藥品質(zhì)量檢測(cè)中應(yīng)用

藥品質(zhì)量檢測(cè)中主要技術(shù)指標(biāo)有純度、結(jié)晶水與吸附水等，而熱分析技術(shù)地應(yīng)用則能夠準(zhǔn)確地將它們測(cè)定出來(lái)，具體為：首先，在藥品熔點(diǎn)檢測(cè)中我們使用DSC（差式掃描熱法）方法能夠?qū)⑵渚唧w熔點(diǎn)情況測(cè)定出來(lái)，同時(shí)對(duì)其是否具有熔融分解性予以明確。其次，在藥品純度檢測(cè)中熱分析技術(shù)地應(yīng)用不僅能夠在取樣少的情況下快速地獲得準(zhǔn)確結(jié)果，并且在同一時(shí)間內(nèi)做好樣品和標(biāo)樣二者DSC曲線測(cè)定。再次，在原藥與藥品濕度檢測(cè)中，我們可以借助于熱重分析把藥品分子中含有多少結(jié)晶水?dāng)?shù)量高效地確定出來(lái)，同時(shí)也可以將吸附水很好地區(qū)分開。最后，在不同晶型藥品熔點(diǎn)與熔融熱檢測(cè)中，我們可以使用DSC（差式掃描熱法）將它們準(zhǔn)確測(cè)定出來(lái)，這樣有助于區(qū)分同類藥品具體晶型情況。

4.2 在藥物成分分析中的應(yīng)用

利用熱分析方法中的熱重分析法、差熱分析法以及差示掃描量熱分析法能夠?qū)λ幬锍煞诌M(jìn)行分析。其中第一種方法能夠測(cè)定藥物質(zhì)量變化情況，后兩種方法能夠有效測(cè)定藥物熱力學(xué)參數(shù)，因此能夠在定性以及定量?jī)蓚€(gè)方面來(lái)測(cè)定藥物成分。例如，在對(duì)藥物含量進(jìn)行測(cè)量以及化驗(yàn)微生物過程中，上述三種方法都能夠進(jìn)行應(yīng)用。在具體鑒定藥物成分環(huán)節(jié)，通常僅需對(duì)藥劑配方與具體標(biāo)準(zhǔn)化合物的熱重、差熱以及差示掃描量曲線進(jìn)行對(duì)比就能夠有效鑒定出藥物中的成分含量。通過熱重曲線分析能夠有效估算出藥物組分含量，而通過對(duì)差熱曲線進(jìn)行分析，就能夠有效區(qū)分藥物主要成分與其他成分。

4.3 在中藥鑒定中的應(yīng)用

在進(jìn)行中藥鑒定過程中，能夠應(yīng)用熱分析法來(lái)將其真?zhèn)舞b定出來(lái)，從而切實(shí)保障中藥藥效。通常來(lái)說(shuō)，中藥來(lái)源眾多，極易有誤收、誤用的情況出現(xiàn)，加上許多藥物其外觀極為相像，所以使用起來(lái)極易出現(xiàn)混淆的情況。而采取差示掃描量熱分析法則能夠按照真品和偽品間熱分析曲線性質(zhì)的不同來(lái)進(jìn)行有效鑒定，從而防止出現(xiàn)真假混淆的情況。如，在對(duì)產(chǎn)地不同的貝母進(jìn)行鑒別時(shí)，可以把相同種類，但是采集時(shí)間不同的真品和偽品的差示掃描量熱取曲線圖譜進(jìn)行比對(duì)，按照?qǐng)D譜中的吸熱放熱數(shù)據(jù)以及峰形來(lái)有效鑒別藥物的真?zhèn)巍?/p>

5 討 論

總的來(lái)說(shuō)，熱分析技術(shù)能夠在藥品檢驗(yàn)的眾多領(lǐng)域中進(jìn)行有效應(yīng)用，其具有取量少、操作便捷、無(wú)需實(shí)施樣品前處理、檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性高的優(yōu)點(diǎn)。在應(yīng)用熱分析技術(shù)來(lái)檢驗(yàn)藥品過程中，相關(guān)工作人員應(yīng)當(dāng)要能夠正確掌握熱分析技術(shù)的類型以及其具體應(yīng)用方法，并結(jié)合具體藥品檢驗(yàn)要求來(lái)針對(duì)性的使用熱分析技術(shù)，以確保熱分析技術(shù)的作用得到充分發(fā)揮。

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本文編輯：劉欣悅