神經(jīng)導(dǎo)航下術(shù)中超聲聯(lián)合熒光素鈉在腦惡性腫瘤手術(shù)中的應(yīng)用

何桂錄 曾小君 王海東 馬宇強 劉賢生 陳保東

在腦惡性腫瘤手術(shù)中，腫瘤切除程度已成為預(yù)測患者生存期和腫瘤復(fù)發(fā)的重要指標[1]。為達到最大安全范圍切除腫瘤，神經(jīng)導(dǎo)航、功能磁共振成像、熒光素鈉、超聲等逐漸成為手術(shù)治療的重要組成部分。神經(jīng)導(dǎo)航融合彌散張量成像（diffusion tensor image，DTI）可在術(shù)前采用三維非侵入式顯示白質(zhì)纖維束的位置和軌跡，作為一種白質(zhì)纖維束與腫瘤空間關(guān)系的分析方法，可以指導(dǎo)不同環(huán)境下的手術(shù)計劃[2]；熒光素鈉的應(yīng)用以及術(shù)中超聲是兩種能夠?qū)崟r顯示腫瘤的方法，方便快捷。本研究旨在將三者結(jié)合起來，應(yīng)用于運動區(qū)或輔助運動區(qū)的手術(shù)中，探討術(shù)中體會及術(shù)后療效。

一、資料與方法

1.一般資料：選取深圳市第二人民醫(yī)院腦科中心自2017年11月27日至2018年03月12日經(jīng)手術(shù)治療的運動區(qū)惡性腫瘤患者9例，男性5例，女性4 例；年齡 34～73 歲，平均年齡（60.44±12.97）歲；腫瘤均位于運動區(qū)或輔助運動區(qū)。

2.影像學(xué)檢查：所有患者術(shù)前均經(jīng)1.5T西門子Avanta磁共振平掃+增強掃描以及DTI掃描，MRI顯示腫瘤明顯強化，臨床診斷考慮膠質(zhì)瘤或轉(zhuǎn)移瘤可能。

3.術(shù)前準備：將患者DTI數(shù)據(jù)導(dǎo)入美國Medtronic公司神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)，建立腫瘤及錐體束3D模型，設(shè)計手術(shù)入路。所有患者術(shù)前1d行熒光素鈉皮試：10mL熒光素鈉+10 mL皮內(nèi)注射，觀察患者生命體征及皮丘局部反應(yīng)，經(jīng)過敏反應(yīng)排除的患者在術(shù)前2 h給予10 mL熒光素鈉+20 mL靜脈推注。

4.手術(shù)方法：常規(guī)將患者頭顱MRI信息在Medtronic導(dǎo)航系統(tǒng)注冊，按照術(shù)前設(shè)計的手術(shù)入路常規(guī)開顱，在硬膜打開前行術(shù)中超聲多方位掃描以及導(dǎo)航定位確定病變位置，依據(jù)超聲定位信息指導(dǎo)設(shè)計皮層切口及手術(shù)路徑。腫瘤臨近皮層的，打開硬膜后應(yīng)用蔡司Pentero 900手術(shù)顯微鏡在熒光模式下觀察腫瘤位置及邊界，并與超聲定位下的腫瘤位置進行對比。手術(shù)以最大安全范圍切除腫瘤為原則，在電生理監(jiān)測下，根據(jù)術(shù)前腫瘤與錐體束空間關(guān)系以及熒光模式下腫瘤黃染邊界來把握腫瘤的切除程度。病變鏡下全切后常規(guī)再行超聲掃描，有疑似病變殘留者取殘留組織送術(shù)中病理檢查，直至全切除（圖1）。

5.資料分析：（1）比較術(shù)前神經(jīng)導(dǎo)航所示病變區(qū)域與術(shù)中超聲定位的腫瘤位置的一致性；（2）比較術(shù)中超聲與熒光模式下所定位的腫瘤位置的一致性；（3）術(shù)后 72 h 內(nèi)復(fù)查 MRI，評價腫瘤切除程度；（4）記錄術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后肌力變化情況。

二、結(jié)果

1.術(shù)后病理：膠質(zhì)瘤5例，肺腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤2例，肺腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤放療后壞死1例，惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移瘤1例。

2.定位精確性：所有病例在神經(jīng)導(dǎo)航下均能夠明確定位與錐體束的空間關(guān)系，根據(jù)導(dǎo)航所擬定的腫瘤位置在術(shù)中均得到證實，準確率達100%（9/9）。在打開硬膜前神經(jīng)導(dǎo)航所示病變區(qū)域與術(shù)中超聲定位的腫瘤位置其一致性達100%（9/9）；術(shù)中超聲與熒光模式下所定位的腫瘤位置其一致性達100%（5/5），詳細信息見表 1。

3.切除程度及并發(fā)癥：本組病灶全切除8例（89%），次全切除1例（11%）。其中1例患者在手術(shù)結(jié)束時全身散在斑丘疹，考慮為熒光素鈉過敏所致，予抗過敏治療后皮疹逐步消退，其余患者均未見與神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中超聲、熒光素鈉相關(guān)的并發(fā)癥。術(shù)后2例患者肌力得到改善，4例患者肌力無減弱，3例患者出現(xiàn)一過性的肌力下降，經(jīng)康復(fù)鍛煉后已逐步恢復(fù)正常。

三、討論

隨著人口老齡化的增加，腦惡性腫瘤逐漸增多，以膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移瘤最為常見，致死致殘率極高，最大范圍的安全切除腫瘤是該類患者術(shù)后長期生存的關(guān)鍵性因素[1,3,4]。當前多模態(tài)神經(jīng)影像導(dǎo)航技術(shù)、神經(jīng)電生理技術(shù)、熒光顯微技術(shù)及術(shù)中超聲等多種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用是腦腫瘤手術(shù)的發(fā)展趨勢[5]。本研究采用的多模態(tài)MRI、術(shù)中超聲及熒光素鈉染色技術(shù)，實現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)影像與腦功能影像相結(jié)合，實時反映腫瘤的位置，以此制定手術(shù)方案并指導(dǎo)腫瘤切除。

圖1 腦惡性腫瘤患者的影像資料

表1 各病理類型對應(yīng)的熒光染色例數(shù)及切除程度

神經(jīng)導(dǎo)航融合DTI是顯示白質(zhì)纖維束的唯一途徑，是術(shù)前理解腫瘤與其周邊重要神經(jīng)纖維束的關(guān)鍵，該信息在術(shù)前常被整合于神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)當中。研究證實DTI顯示的白質(zhì)纖維束與術(shù)中皮質(zhì)下相關(guān)刺激結(jié)果具有93%的特異性和95%的敏感性[5]。融合DTI的神經(jīng)導(dǎo)航有助于優(yōu)化開顱手術(shù)切口的位置選擇并盡量減少切口的大小，確保在充分暴露腫瘤的前提下減少創(chuàng)傷。此外，DTI纖維束成像技術(shù)可以使術(shù)者在術(shù)前意識到腫瘤所引起的纖維移位、變形、浸潤、破壞及紊亂等情況，有利于術(shù)者評估手術(shù)切除程度及預(yù)后[6]。一般來說，完整的纖維通路預(yù)示患者有良好的預(yù)后，手術(shù)期間加以保護?？色@得滿意的效果。需要指出的是，由于腦脊液流失、腦壓板的使用及重力作用等因素常導(dǎo)致導(dǎo)航出現(xiàn)漂移[7]。研究指出，術(shù)中白質(zhì)束最大移動范圍為-8～15 mm，平均（2.7±6.0）mm，且其漂移方向不可預(yù)測[8]。因此，靠近功能區(qū)或深部的腫瘤有必要在術(shù)中更新導(dǎo)航數(shù)據(jù)。本組病例術(shù)前神經(jīng)導(dǎo)航下均能明確定位與錐體束的空間關(guān)系，根據(jù)導(dǎo)航所擬定的腫瘤位置在術(shù)中均得到證實，準確率達100%。

術(shù)中超聲是一種經(jīng)濟、方便及可操作性強的檢查手段，不受腦組織漂移的影響，可以實時定位并獲得影像。由于腫瘤高度浸潤性生長的生物學(xué)特點，尤其在高分級膠質(zhì)瘤中，超聲難以區(qū)分腫瘤邊界與瘤周水腫組織帶，這要求術(shù)者有足夠的經(jīng)驗才能進行判斷，且超聲圖像解剖分辨率及識別力低也是該技術(shù)的缺陷[9]。本組5例腫瘤靠近腦皮層，熒光模式下與超聲定位的腫瘤位置一致性達100%（5/5）。另外4例因腫瘤位置較深，探頭偏大無法深入瘤腔，無法進行定位比較。

熒光素鈉可用于眼科眼底血管造影診斷，至今已使用60余年。靜脈注射10 min內(nèi)可快速分布到組織，血漿半衰期為23.5 min，2～3 d內(nèi)即可在體內(nèi)清除完畢[10]。熒光素鈉幾乎不能透過血腦屏障，當腫瘤生長并伴血腦屏障破壞時，熒光素鈉即可滲入到腫瘤區(qū)域，在蔡司Pentero 900手術(shù)顯微鏡熒光模式下表現(xiàn)為邊界清楚的黃綠樣染色。有數(shù)據(jù)表明術(shù)中應(yīng)用熒光素鈉引導(dǎo)切除腫瘤是安全有效的，可顯著提高腫瘤全切率[11]。盡管如此，熒光素鈉顯示的腫瘤邊界與實際上的病理邊界之間的關(guān)系并不清楚，目前也沒有關(guān)于熒光素鈉應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤手術(shù)切除的Ⅲ期臨床試驗的報道，熒光素鈉在腦膠質(zhì)瘤的應(yīng)用仍處于研究階段。而另一種經(jīng)FDA批準的用于腦膠質(zhì)瘤熒光顯像的藥物5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）則已應(yīng)用于臨床。5-ALA熒光依賴于腫瘤細胞原卟啉IX代謝，在深藍綠的背景下顯示出紅色的腫瘤外形[12]。由于其成本高，皮膚致敏風險高等因素，該類藥物僅在歐洲、日本、加拿大等少數(shù)國家應(yīng)用[1,13]。有報道指出，經(jīng)同一病理證實5-ALA所顯示的腦腫瘤邊界要大于熒光素鈉染色的腫瘤邊界，5-ALA比熒光素鈉更適合檢測邊界區(qū)的腫瘤細胞[14]。然而，由于膠質(zhì)瘤的浸潤性質(zhì)，很難區(qū)分腫瘤邊界和正常腦實質(zhì)，即使影像學(xué)上達到全切除，仍有腫瘤細胞存在于兩種藥劑的熒光染色邊界之外，且壞死組織及囊變成分均無法清晰顯示，對該技術(shù)有效性的置疑也曾有報道[15]。但是，與5-ALA及其他技術(shù)相比，熒光素鈉是一種安全、簡單、方便、價格低廉的技術(shù)，具有實時鑒別殘余腫瘤組織的能力，目前在腦膠質(zhì)瘤及轉(zhuǎn)移瘤均有廣泛研究。本組病例在熒光模式下可見腫瘤組織呈熒光染色8例，另1例病灶為放療后壞死改變未出現(xiàn)熒光染色。熒光染色的病例中5例腫瘤靠近腦皮層，熒光模式下與超聲定位的腫瘤位置一致性達100%（5/5）。

本組病例采用多種技術(shù)聯(lián)合輔助切除功能區(qū)腦腫瘤，術(shù)中實時快速定位腫瘤并指導(dǎo)切除，腫瘤全切率高，新發(fā)功能障礙少，且經(jīng)康復(fù)鍛煉均可逐步恢復(fù)。筆者認為多技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用可實現(xiàn)優(yōu)勢互補：（1）多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)可以于術(shù)前采用三維非侵入式顯示腫瘤與白質(zhì)纖維束及皮層功能區(qū)的關(guān)系，術(shù)前定位腫瘤位置，設(shè)計手術(shù)方案及入路，術(shù)中動態(tài)了解腫瘤切除的范圍及深度，指導(dǎo)術(shù)者把握手術(shù)進程。術(shù)后復(fù)查磁共振解剖像和DTI掃描，可以明確腫瘤切除程度及皮質(zhì)脊髓束的完整度，預(yù)測患者的預(yù)后情況。（2）術(shù)中實時超聲圖像可判斷腫瘤切除的范圍以及深部血管的位置，彌補因腦漂移導(dǎo)致的神經(jīng)導(dǎo)航誤差，從而提高腫瘤全切除率，使用方便快捷。（3）黃熒光的應(yīng)用對于高級別的腦膠質(zhì)瘤及腦轉(zhuǎn)移瘤尤其有效，因血腦屏障的破壞，腫瘤染色明顯，輔助定位腦腫瘤邊界，且不受腦組織移位影響，指導(dǎo)腫瘤切除范圍。（4）在熒光染色變淺或正常顯色的腫瘤周邊多點取樣行病理檢查，有助于輔助判斷腫瘤切除程度。（5）電生理監(jiān)測可使神經(jīng)外科手術(shù)范圍達到功能區(qū)邊界而非解剖邊界，盡可能安全的切除腫瘤浸潤的瘤周組織。

總之，綜合使用多種技術(shù)可以優(yōu)勢互補，從而確保最大限度地切除腫瘤，降低術(shù)后神經(jīng)功能缺損的風險。