糖皮質(zhì)激素治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭前期及早期的療效觀察*

羅 森 孟忠吉 龔作炯

1.湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院感染科 (湖北 十堰, 442000) 2.武漢大學人民醫(yī)院感染科

肝衰竭是由多種病因引起的肝臟嚴重損害的一組臨床癥候群。在我國，肝衰竭最常見的病因為乙型肝炎病毒(HBV)感染，臨床表現(xiàn)以慢加急性肝衰竭(ACLF)為主。ACLF前期及早期，以免疫過激和持續(xù)的炎癥反應(yīng)為主要特點，并造成肝細胞大量壞死。因此有學者提出在此階段，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進行免疫抑制治療，有助于減輕肝臟免疫損傷，改善病情[1]。中國2012年版《肝衰竭診治指南》指出病毒感染所致肝衰竭前期或早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情使用糖皮質(zhì)激素[2]。但對于糖皮質(zhì)激素使用的種類、劑量及療程等仍未有統(tǒng)一方案，其中大多數(shù)方案均為早期短療程治療。本研究回顧性分析了HBV相關(guān)的ACLF前期及早期患者，在抗病毒治療基礎(chǔ)上使用糖皮質(zhì)激素的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2014年12月至2017年8月湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院感染科收治的65例HBV相關(guān)ACLF患者為研究對象，其中男51例，女14例，年齡23～69歲。所有病例慢性乙型肝炎的診斷符合中華醫(yī)學會肝病學分會2015年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中的標準[3]；ACLF診斷符合中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組《肝衰竭診療指南(2012年版)》中的標準[2]。肝衰竭早期界定標準：①有極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重消化道癥狀；②黃疸進行性加深(血清TBil≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L)；③有出血傾向，30%

1.2 分組 根據(jù)患者治療期間是否使用糖皮質(zhì)激素，而分為兩組，治療組(30例，采用激素)其中男24例，女6例，平均年齡(40.3±11.1)歲；對照組(35例，未使用激素)其中男27例，女8例，平均年齡(45.9±9.9)歲。兩組患者在年齡、性別、病情、病程等方面比較；差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 兩組患者均采用護肝、降酶、退黃、保護胃黏膜、營養(yǎng)支持及防治并發(fā)癥等綜合治療?？共《舅幬锔鶕?jù)患者乙型肝炎病毒耐藥分析結(jié)果，選擇有效的抗病毒藥物，治療組中27例使用恩替卡韋片0.5mg/次，1次/d，3例使用替諾福韋片300mg/次，1次/d。對照組31例使用恩替卡韋片0.5mg/次，1次/d，4例使用替諾福韋片300mg/次，1次/d。治療組患者均在取得知情同意后，在上述綜合治療基礎(chǔ)上應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉針劑40mg/d靜脈滴注，或地塞米松針劑5mg/d灌腸治療，激素使用為1周。在激素治療的同時，予以奧美拉唑針劑、鋁碳酸鎂片行抑酸護胃，且口服鈣片。

1.4 觀察指標 收集患者的臨床資料，包括：①臨床癥狀：乏力、納差、消化道癥狀、黃疸、神經(jīng)精神癥狀等變化情況。②實驗室指標：ALT、AST、TBil、Alb、PTA、HBV DNA等。③并發(fā)癥：自發(fā)性腹膜炎、腹水、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合癥、感染等。④激素使用不良反應(yīng)：高血壓、高血糖、胰腺炎、骨骼無菌性壞死、肥胖、滿月臉等。

1.5 療效評價 觀察時間為4周。療效判斷標準參照《肝衰竭診療指南(2012年版)》[2]；①臨床好轉(zhuǎn)：乏力、納差、腹脹、出血傾向等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝性腦病消失；黃疸、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn)；(TBil恢復正常，PTA>40%或 INR<1.6)。②無效：癥狀好轉(zhuǎn)不明顯，生化指標未達到好轉(zhuǎn)標準。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后實驗室指標檢測結(jié)果 見表1。

表1 兩組患者治療前后實驗室指標檢測結(jié)果比較

2.2 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況 見表2。

表2 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 [n(%)]

2.3 兩組患者治療前后HBV DNA變化 治療前兩組患者HBV DNA水平(6.70±1.62vs6.84±1.78)lg copies/ml，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；經(jīng)4周抗病毒治療后，治療組患者HBV DNA lg值低于檢測下限或較基線水平下降超過一半以上者共23例，對照組為26例，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。激素治療未影響ACLF患者的抗病毒治療應(yīng)答。

2.4 兩組患者療效情況 治療組患者中，好轉(zhuǎn)17例、無效13例，對照組則為10例、25例，兩組比較，P<0.05,治療組治療好轉(zhuǎn)率明顯高于對照組。治療4周時，治療組有1例患者死亡，對照組有8例患者死亡，治療組患者4周生存率明顯高于對照組(96.7%vs77.1%,P<0.05)。治療組中ACLF前期的患者共13例，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，僅1例患者進展為肝衰竭，而對照組ACLF前期的患者共15例，經(jīng)過治療后，有11例患者進展為肝衰竭，治療組ACLF前期的患者進展為肝衰竭的發(fā)生率明顯低于對照組(7.7%vs73.3%,P<0.01)。

3 討論

我國有慢性HBV 感染者約 9300 萬人，其中 CHB 患者約 2000 萬例[4]。由于我國CHB患者基數(shù)巨大，因此HBV感染成為引起肝衰竭最常見的病因。對于肝衰竭的發(fā)病機制，國內(nèi)高志良教授團隊提出 “三重打擊學說”，認為在肝衰竭發(fā)病過程中主要包括免疫損傷、缺血氧性損傷以及內(nèi)毒素血癥三重打擊；并且提出肝衰竭的免疫調(diào)節(jié)治療應(yīng)分階段進行，即初期予以免疫抑制治療，中、晚期予以免疫增強治療[5, 6]。ACLF從發(fā)病到進展成肝衰竭之間有一過渡的時間窗，亦即“金窗期”，此階段是以免疫應(yīng)答過激為主要免疫學特點，如果給予積極有效的干預(yù)，部分患者的病情可得到逆轉(zhuǎn)，這一“金窗期”被稱為“ACLF前期”[7, 8]。

對于HBV相關(guān)ACLF的治療，仍缺乏特效的治療手段，強調(diào)早期診斷、早期治療。在ACLF早期及前期，機體過激的免疫反應(yīng)造成肝臟的免疫損傷，使得肝細胞大量壞死，因此在ACLF前期及早期給予適當?shù)拿庖咭种浦委?，有可能阻止病情進展，甚至逆轉(zhuǎn)病情。糖皮質(zhì)激素作為一種應(yīng)用最為廣泛的抗炎及免疫抑制劑，已被應(yīng)用于HBV相關(guān)ACLF的治療中，但對于激素的應(yīng)用價值仍存在一定爭議[9]。關(guān)于糖皮質(zhì)激素使用的種類、劑量及療程等仍未有統(tǒng)一方案，但大多數(shù)方案均為早期短療程(5～7天)[8, 10, 11]。

本研究結(jié)果提示對于ACLF前期患者，激素治療可以阻斷病情進展，避免發(fā)生ACLF。因此，在HBV相關(guān)的ACLF早期和前期短程使用糖皮質(zhì)激素，可顯著改善病情，提高生存率，與張緒清、孟慶華等的研究結(jié)果一致[8,12]。其治療原理可能是：一方面糖皮質(zhì)激素可通過誘導免疫細胞凋亡[13]、調(diào)節(jié)CD4+T細胞各亞群的比例[13]、抑制肝內(nèi)細胞間黏附分子-1表達[14]等方式抑制免疫應(yīng)答，進而減輕原發(fā)性肝損傷；另一方面能通過抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等促炎性細胞因子的產(chǎn)生與釋放，并能增強IL-10等抗炎性細胞因子的產(chǎn)生與釋放，從而發(fā)揮強大的抗炎作用[15]，進而減輕細胞因子過度活化引起的繼發(fā)性肝損傷。另外，地塞米松能夠通過上調(diào)P-糖蛋白的表達從而阻止TRAIL介導的肝細胞的凋亡[16]。因此，糖皮質(zhì)激素在治療肝衰竭的過程中具有減輕肝臟炎癥損傷、減少肝細胞凋亡等重要作用。

糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭可能會抑制機體免疫功能，使患者感染風險增加，激素治療也可導致HBV病毒活躍復制，加重病情，同時大劑量使用激素可導致骨壞死、感染加重，應(yīng)激性潰瘍和低血鉀等[17]。本研究結(jié)果表明，短程激素治療沒有增加患者感染風險和并發(fā)癥的發(fā)生率，其原因可能是由于糖皮質(zhì)激素使用后阻止或延緩肝衰竭患者的病情進展，抑制疾病初期的過激的炎癥反應(yīng)，減少免疫細胞因子的過度消耗，避免進展為后期的免疫麻痹，進而降低患者的感染風險。多篇報道認為短程糖皮質(zhì)治療肝衰竭并不會增加患者感染、出血發(fā)生率[18～20]。兩組患者在接受抗病毒藥物治療后，均出現(xiàn)良好的病毒學應(yīng)答，提示糖皮質(zhì)激素未影響ACLF患者的抗病毒治療應(yīng)答，這一結(jié)果與文獻[21～23]的研究結(jié)果一致。本研究為HBV相關(guān)ACLF的激素治療提供一種治療方案。但關(guān)于糖皮質(zhì)激素使用的種類、劑量及療程等仍未有統(tǒng)一的方案，對于糖皮質(zhì)激素治療ACLF的適應(yīng)癥、劑量及療程仍需要更多臨床資料的積累和多中心的研究進行驗證，以求得到更為合理、安全的治療方案應(yīng)用于臨床。