帕利哌酮與利培酮治療老年精神分裂癥的對照研究

蔡清艷，李洪毅，簡 薇，阮 熙，王曉燕，歐陽艾蒞

(成都市第四人民醫(yī)院，四川 成都 610036

老年精神分裂癥指年齡≥60歲的精神分裂癥患者，有的是60歲之后首次發(fā)病，有的是病情反復(fù)發(fā)作或持續(xù)到60歲之后。調(diào)查顯示，歐洲與中國60歲以上人群精神分裂癥患病率分別為3.2‰、9.88‰[1]，提示中國的老年精神分裂癥患者較多。由于老年患者肝血流下降，氧化酶活性降低，中毒的風(fēng)險增加，對神經(jīng)阻滯劑的耐受性下降，副反應(yīng)發(fā)生率增高，合并癥增多，藥物相互作用的風(fēng)險明顯增加[1-2]。故為老年精神分裂癥患者尋找安全有效的抗精神病藥物非常重要。帕利哌酮緩釋片是非典型抗精神病藥物，主要用于精神分裂癥的治療。有研究顯示，帕利哌酮緩釋片可有效控制成年精神分裂癥患者的精神癥狀，改善其社會功能和睡眠質(zhì)量[3-5]；一項薈萃分析顯示，帕利哌酮緩釋片與利培酮對成年精神分裂癥患者的療效存在差異[6]；Madhusoodanan等[7]研究顯示，帕利哌酮緩釋片對老年精神分裂癥安全有效。但目前關(guān)于帕利哌酮治療老年精神分裂癥的研究仍較少[8]。有研究顯示，帕利哌酮與利培酮或奮乃靜對老年精神分裂癥的療效相當(dāng)[9-10]，但此兩項研究樣本量較小且觀察時間較短。本課題組采用前瞻性對照研究方法，比較帕利哌酮緩釋片與利培酮對老年精神分裂癥患者的短期及長期療效，為老年精神分裂癥的藥物治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

以2014年3月-2015年12月在成都市第四人民醫(yī)院就診的老年精神分裂癥患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總評分≥60分；③年齡60～80歲；④無交流障礙，能與醫(yī)務(wù)人員溝通；⑤患者與其監(jiān)護(hù)人同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重軀體疾病等影響藥物滴定的患者；②入組前血糖不穩(wěn)定或控制不佳的糖尿病患者；③嚴(yán)重沖動或自傷者。終止或退出標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差，連續(xù)不按醫(yī)囑服藥48 h以上或未按醫(yī)囑服藥3次以上；②治療期間因病情變化危及生命而需電療者；③出現(xiàn)不能耐受的副反應(yīng)或無法按規(guī)定方案繼續(xù)治療者；④失訪者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共126例，采用計算機(jī)隨機(jī)法分為帕利哌酮組和利培酮組各63例。本研究經(jīng)成都市第四人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

帕利哌酮組口服帕利哌酮緩釋片(芮達(dá)，西安楊森制藥有限公司，本研究使用了2種規(guī)格：3 mg/片和6 mg/片)治療，起始劑量3～6 mg/d，根據(jù)病情漸加至6～12 mg/d；利培酮組口服利培酮片(維思通，西安楊森制藥有限公司，1 mg/片)治療，起始劑量0.5～1 mg/d，根據(jù)病情漸加至3～6 mg/d。兩組療程均為180天。整個治療期間禁用其他抗精神病藥與電療，可合并使用苯海索和各種鎮(zhèn)靜催眠藥。

1.3 評定工具及方法

采用陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評定精神癥狀。PANSS共30個項目，采用1分(無)～7分(極重度)7級評分法，各項目評分之和為PANSS總評分，總評分越高，精神癥狀越嚴(yán)重。采用副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)評定不良反應(yīng)。所有患者分別于基線期、治療第1、2、4、8、12周末及180天時在安靜的檢查室由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的兩名精神科主治醫(yī)師進(jìn)行PANSS和TESS評定，每次評定耗時約35 min。量表評定一致性Kappa系數(shù)>0.8。于基線期、治療第4、12周末及180天時行肝功和心電圖檢查。

1.4 臨床療效判定

以PANSS總評分減分率評定臨床療效。減分率=(治療前總評分-治療后總評分)/(治療前總評分-30)×100%，減分率≥75%為痊愈，50%≤減分率<75%為顯效，25%≤減分率<50%為有效，減分率<25%為無效?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%，總顯效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

共107例完成研究。帕利哌酮組脫落9例，共54例完成研究；年齡60～79歲，平均(65.56±4.71)歲；男性17例，女性37例；利培酮組脫落10例，共53例完成研究；年齡60～79歲，平均(66.55±4.75)歲；男性18例，女性35例。兩組年齡、性別、脫落率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.983，P=0.328；χ2=0.075，P=0.784；χ2=0.062，P=0.803)。

2.2 兩組PANSS評分比較

從治療第1周末起，帕利哌酮組各治療時點PANSS總評分與基線期比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；從治療第2周末起，利培酮組各治療時點PANSS總評分與基線期比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。兩組各治療時點PANSS總評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=6.845，P組間=0.01；F時間=115.096，P時間<0.01；F交互=4.739，P交互<0.01)。見表1。

表1 兩組PANSS評分比較分)

注：PANSS，陽性和陰性癥狀量表；與基線期比較，aP<0.05

2.3 兩組臨床療效比較

治療第8周末，帕利哌酮組與利培酮組總有效率分別為92.59%、77.36%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.027)。治療第12周末，帕利哌酮組總顯效率為85.19%，痊愈率為70.37%；利培酮組分別為67.92%、50.94%，兩組總顯效率與痊愈率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。治療第180天時，帕利哌酮組與利培酮組總有效率、總顯效率及痊愈率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

注：P1，治療第8周末兩組臨床療效比較；P2，治療第12周末兩組臨床療效比較；P3，治療第180 天時兩組臨床療效比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，帕利哌酮組發(fā)生錐體外系副反應(yīng)(Extrapyramidal symptoms，EPS)5例(9.26%)，利培酮組13例(24.53%)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.035)；兩組體位性低血壓和嗜睡發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3?；€期，帕利哌酮組和利培酮組肝功正常分別為52例、51例，治療期間，帕利哌酮組出現(xiàn)肝功異常0例，利培酮組5例(9.80%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.027)?；€期，帕利哌酮組與利培酮組心電圖正常者分別為42例、39例，治療期間，帕利哌酮組出現(xiàn)心電圖異常6例(14.29%)，利培酮組7例(17.95%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.654)，帕利哌酮組均為心動過速，利培酮組4例心動過速，2例T波異常，1例QTC間期稍延長。

表3 兩組EPS、體位性低血壓、嗜睡發(fā)生率比較[n(%)]

注：EPS，錐體外系副反應(yīng)；EPS總發(fā)生率=(震顫例數(shù)+靜坐不能例數(shù)+肌強(qiáng)直例數(shù))/總例數(shù)×100%

3 討 論

帕利哌酮緩釋片是目前國內(nèi)治療精神分裂癥一個較新的藥物，有研究顯示，成人精神分裂癥患者服用利培酮或其他抗精神病藥無效或不能耐受時，換用帕利哌酮緩釋片可能會獲得更好的結(jié)局[6,11]，但在老年精神分裂癥患者中的相關(guān)研究很少。

本研究結(jié)果顯示，治療第8周末，帕利哌酮組總有效率高于利培酮組(P=0.027)，治療第12周末及180天時，帕利哌酮組總有效率、總顯效率和痊愈率均高于利培酮組(P均<0.05)，提示帕利哌酮的療效優(yōu)于利培酮。既往研究[9,12]顯示，帕利哌酮緩釋片與利培酮對老年精神分裂癥的療效相當(dāng)，與本研究結(jié)果不一致，也與在成人精神分裂癥中的研究結(jié)果不一致[6]，這可能與樣本量和觀察時間的差異有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療1周后，帕利哌酮組PANSS總評分即低于基線期，而利培酮組從治療第2周末起與基線期差異才有統(tǒng)計學(xué)意義，提示帕利哌酮起效更快。司天梅等[13]在帕利哌酮緩釋片臨床用藥指導(dǎo)意見中指出，治療急性精神分裂癥患者，與安慰劑相比，帕利哌酮緩釋片各劑量組的PANSS評分在第4天就有改善；Meltzer等[14]的研究也顯示，帕利哌酮緩釋片治療急性精神分裂癥在第4天即可起效。雖然口服利培酮后的代謝產(chǎn)物之一是具有活性的帕利哌酮，但本研究顯示口服利培酮與帕利哌酮的療效存在差異，其原因可能是口服利培酮后僅60%～70%的利培酮被分解代謝為帕利哌酮及其他無活性物質(zhì)，血液中仍存在游離的利培酮，而利培酮較帕利哌酮有更高的親脂性[15]，更易透過血腦屏障，腦組織中利培酮的濃度遠(yuǎn)高于帕利哌酮，所以患者服用利培酮后發(fā)揮抗精神病作用的仍主要是利培酮而不是其活性代謝產(chǎn)物帕利哌酮。

本研究結(jié)果顯示，帕利哌酮與利培酮治療老年精神分裂癥的不良反應(yīng)有差異也有相似。帕利哌酮組EPS發(fā)生率低于利培酮組(P=0.035)，與Suzuki等[9]研究結(jié)果一致，也與針對成人精神分裂癥的研究結(jié)果一致[16]。帕利哌酮組肝功異常者少于利培酮組(P=0.027)，與邊云等[17]的研究結(jié)果一致，其原因可能是帕利哌酮極少經(jīng)肝臟代謝[18]。嗜睡及體位性低血壓的發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與Leucht等[19]的Meta分析結(jié)果不一致，后者顯示帕利哌酮組的嗜睡及體位性低血壓發(fā)生率低于利培酮組，這可能與研究對象的差異有關(guān)。該Meta分析納入的研究對象排除了以陰性癥狀為主的患者，同時又包含了分裂樣的患者，而本研究對象僅為精神分裂癥，同時未排除以陰性癥狀為主的患者。兩組心電圖異常發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與劉棟梁等[20]研究結(jié)果一致。

綜上所述，帕利哌酮與利培酮均能改善老年精神分裂癥患者的精神癥狀，但前者起效更快，療效更佳，不良反應(yīng)更少。本研究存在一定局限性：樣本量較既往類似研究偏少，未進(jìn)行多中心研究，未將首發(fā)與非首發(fā)患者進(jìn)行分層分析。今后可進(jìn)行更大樣本的、設(shè)計更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行难芯恳赃M(jìn)一步驗證本研究結(jié)論。