麝香保心滲透泵控釋片體外釋放的影響因素研究

胡還甫

岳陽職業(yè)技術學院老年健康養(yǎng)護岳陽市重點實驗室，湖南 岳陽 414000

控釋制劑具有給藥次數(shù)少，血藥濃度波動小，胃腸道刺激反應輕，療效持久，安全等優(yōu)點。其中，口服滲透泵制劑作為緩控釋制劑的典型代表，具有釋藥速度不受胃腸道pH值、胃腸道蠕動和食物的影響以及體內(nèi)外釋藥較好等優(yōu)點［l］。麝香保心片常用于冠心病心絞痛的治療。目前，該藥臨床上常用的劑型有丸劑，片劑等普通制劑［2］。本文將麝香保心片制成滲透泵控釋制劑，通過考察麝香保心滲透泵片在不同條件下的釋藥情況，研究其釋藥機制及釋藥特點。

1 試藥與儀器

1.1 試藥與試劑 麝香保心丸(上海和黃藥業(yè)有限公司)；氯化鈉(北京化工廠)；乳糖(美國KERRY北京鳳禮精求商貿(mào)有限責任公司)；甘露醇(上海試劑二廠)；羥丙甲基纖維素(美國陶氏北京鳳禮精求商貿(mào)有限責任公司)；硬脂酸鎂(浙江新新制藥廠)；醋酸纖維素(CA)(乙?；?9.8%，美國伊士曼公司)；PEG-4000(德國Sasol，北京鳳禮精求商貿(mào)有限責任公司)；其他試劑均為分析純。

1.2 儀器 紫外-可見分光光度計(GBC Scientific Equipment in Australia)；PXD 單沖壓片機(北京航天長峰股份有限公司)；調(diào)速糖衣機(江蘇泰州市制藥機械二廠)；激光打孔機(南京瑞馳電子技術工程實業(yè)有限公司)；78X-2片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠)。

2 方法

2.1 麝香保心滲透泵控釋片的制備 稱取處方量的主藥與輔料，分別過60目篩，以等量遞增法混合均勻，加入90%乙醇溶液適量制軟材，20目篩制粒，45℃干燥12小時，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片。醋酸纖維素，PEG-4000溶解于丙酮與水的混合溶媒中，混合均勻，即得包衣液。將片芯置包衣鍋內(nèi)，吹入熱空氣，先預熱一段時間，待片芯表面溫度達到約40℃時，開始包衣，包衣液的噴速為3～4 mL/min，包衣鍋轉(zhuǎn)速為25 r/min，待片芯外包衣膜的增重達到預定標準時，停止包衣。繼續(xù)吹入熱空氣約15分鐘，然后將包衣片置于50℃烘箱中干燥10小時，取出，置激光打孔機上，在包衣片的一面打一約0.3mm的釋藥小孔，即得含麝香保心150mg控釋片。

2.2 體外釋放度的測定［3］取麝香保心滲透泵控釋片，照釋放度測定法［4］(《中國藥典》2015版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法第一法裝置(《中國藥典》二部附錄XC第一法)，以蒸餾水1 000 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，溫度為(37±0.5)℃，分別在 1、2、4、8、12、16、24小時取樣10 mL，同時補加同溫度、同體積的新鮮釋放介質(zhì)，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，以蒸餾水為空白，在274 nm波長處測定吸收度，根據(jù)標準曲線計算藥物的累積釋放度。

3 藥物釋放影響因素

3.1 處方對釋放的影響

3.1.1 不同滲透壓活性物質(zhì)對藥物釋放的影響 為考察不同的滲透壓活性物質(zhì)對藥物釋放的影響，分別以乳糖、甘露醇、氯化鈉為滲透壓活性物質(zhì)，照釋放度測定法，測定自制麝香保心滲透泵控釋片中加入不同的滲透壓活性物質(zhì)的釋放曲線，考察不同的滲透壓活性物質(zhì)對釋藥過程的影響，累積釋放曲線見圖1。相似因子f2(與乳糖比較)分別為63，72。結果表明，相同量的不同滲透壓活性物質(zhì)對藥物的釋放并無顯著性影響，但考慮到經(jīng)濟因素和小分子鹽類容易吸潮的問題，因此選用乳糖作為本品的滲透壓促進劑。見圖1。

3.1.2 不同片芯硬度對藥物釋放的影響 分別用處方量的藥物與輔料壓片，壓力控制在80 N、100 N、120 N，測定釋放度，結果見圖2。相似因子f2(與120 N比較)分別為40，58。結果表明，片芯壓力對藥物釋放影響顯著。見圖2。

3.1.3 衣膜中PEG-4000的不同用量對藥物釋放的影響 本研究采用CA半透膜中加入PEG-4000作為致孔劑，在4.5%的CA包衣液中加入相當于CA質(zhì)量的 2.0%，5.0%，10.0%，包衣后進行釋放度測定，考察PEG-4000的不同用量對藥物釋放的影響，結果見圖3。相似因子f2(與含量5.0%比較)分別為64、38。結果表明，隨著衣膜中PEG-4000含量的增大，藥物釋放速率加快。見圖3。

3.1.4 不同衣膜增重對藥物釋放的影響 在總結大量文獻資料的基礎上［5］，確定影響滲透泵制劑釋藥過程的主要因素為包衣膜的厚度(以片芯增重表示)，本實驗控制包衣增重分別為6%、8%和10%，考察對藥物釋放的影響。相似因子f2(與衣膜增重8%比較)分別為36，48。結果表明，隨著衣膜厚度的增加，釋藥速率降低。因此，可通過控制包衣膜厚度來調(diào)節(jié)制劑的釋藥速率。見圖4。

3.2 溶出方法對藥物釋放的影響

3.2.1 不同轉(zhuǎn)速對藥物釋放的影響 其他條件相同，籃法轉(zhuǎn)速分別為50、100 r/min條件下，進行釋放度試驗，相似因子f2為80。結果表明，轉(zhuǎn)速對藥物釋放無明顯影響。見圖5。

3.2.2 不同溶出方法對藥物釋放的影響 在漿法100 r/min和籃法100 r/min條件下，進行麝香保心滲透泵控釋片的釋放度試驗。相似因子f2為77。結果表明，不同的溶出方法對滲透泵控釋片的溶出速率無顯著影響。見圖6。

3.2.3 不同介質(zhì)對藥物釋放的影響 選取水，pH1.2的鹽酸鹽溶液，pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液作為釋放介質(zhì)，考察釋放介質(zhì)對滲透泵片釋藥行為的影響。相似因子f2(與蒸餾水比較)分別為74，66。結果顯示，不同的釋放介質(zhì)對本品的釋藥速率無顯著影響。見圖7。

圖1 不同滲透壓活性物質(zhì)對藥物釋放的影響(n=6)

圖2 不同片芯硬度對藥物釋放的影響(n=6)

圖3 衣膜中PEG-4000的不同用量 對藥物釋放的影響(n=6)

圖4 不同衣膜增重對藥物釋放的影響(n=6)

圖5 不同轉(zhuǎn)速對藥物釋放的影響(n=6)

圖6 不同溶出方法對藥物釋放的影響(n=6)

圖7 不同釋放介質(zhì)對藥物釋放的影響(n=6)

4 結果

圖1表明相同量的不同滲透壓活性物質(zhì)(乳糖、甘露醇、氯化鈉)對藥物的釋放并無顯著性影響；圖2表明片芯壓力對藥物釋放影響顯著；圖3表明隨著衣膜中加入的致孔劑PEG-4000含量的增大，藥物釋放速率加快；圖4表明隨著衣膜厚度的增加，釋藥速率降低；圖5表明轉(zhuǎn)速對藥物釋放無明顯影響；圖6表明漿法100 r/min和籃法100r/min的溶出方法對滲透泵控釋片的溶出速率無顯著影響；圖7表明pH1.2的鹽酸鹽溶液，pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液作為釋放介質(zhì)對藥物的釋藥速率無顯著影響。

5 討論

隨著壓力的增大，釋藥速率明顯減慢，主要是因為一方面壓力增大，粒子間的距離減小，片劑的孔隙率及孔徑變小，其潤濕時間延長，另一方面由于壓力增大，比表面積變小，在同樣的包衣增重情況下，衣膜厚度增加，釋藥速率減慢。因此，在制備該控釋片的時候要注意統(tǒng)一壓力。

滲透泵片是用半透膜材料作為成膜材料，將片芯包膜，使水或體液經(jīng)滲透作用通過衣膜進入膜內(nèi)，溶解片芯，在膜內(nèi)外產(chǎn)生滲透壓梯度，將藥液從釋藥孔釋出。半透膜起十分重要的作用［6］，它允許H2O等小分子通過，阻止藥物分子及大分子通過，其孔徑的大小，孔的多少就顯得非常重要。致孔劑多為一些水溶性物質(zhì)，當衣膜與水或體液接觸時，膜上的致孔劑部分溶解或脫落，使膜形成微孔或海綿狀結構，增加膜的通透性，使水更易滲入包衣膜內(nèi)，從而改變藥物的釋藥速率。

包衣膜的厚度對于釋藥的快慢及釋藥曲線的形狀都有很大的影響［7］。一般來說，隨包衣膜厚度的增加，釋藥速率減小，而制劑的零級釋藥特性未引起明顯改變，同時滲透泵制劑保持零級釋放的時間明顯延長。因此，通過調(diào)節(jié)包衣膜厚度可控制藥物的釋放速度。

麝香保心滲透泵控釋片在水、pH1.2的鹽酸鹽溶液、pH6.8的磷酸鹽緩沖液中的釋放并無顯著的差別；而且溶出方式的改變、轉(zhuǎn)速的不同對該制劑的釋放也并無較大的影響，證明該制劑的體外釋放受環(huán)境的影響較小，體現(xiàn)了滲透泵制劑釋藥受環(huán)境影響較小的優(yōu)點。

滲透泵控釋片的釋藥機制主要包含3種：通過釋藥孔的滲透泵機制釋放、通過釋藥孔的擴散機制釋放、通過包衣膜的擴散機制釋放［8］。本文通過對打孔與不打孔的控釋片的釋藥行為進行考察，結果發(fā)現(xiàn)，不打孔的控釋片幾乎沒有藥物釋出，主要是由于包衣膜的半透膜性質(zhì)，只允許水分子通過，不允許藥物大分子通過，所以包衣膜的擴散機制對藥物的釋放幾乎無貢獻。本文通過考察藥物在不同滲透壓的釋放介質(zhì)中的釋藥行為，可以看出，隨著膜內(nèi)外滲透壓差的增大，釋藥速率加快，從而證明了滲透泵的釋藥動力是膜內(nèi)外的滲透壓差。