超說明書用藥管理現(xiàn)狀調(diào)查與對策研究

于智杰，李靳宇

(天津市第四中心醫(yī)院，天津 300140)

超說明書用藥也稱為“藥品未注冊法”、“藥品說明書之外用法”[1]。美國醫(yī)院醫(yī)師協(xié)會(AHA)曾將超說明書用藥明確定義為：藥品使用適應(yīng)癥、使用方法或給藥劑量不在美國食品藥品管理部門(FDA)批準的藥品說明書之內(nèi)的藥品使用方法。在我國也有類似的定義：使用適用癥、給藥方法或給藥劑量在藥品監(jiān)督管理部門(SFDA)批準說明書之外的用法[2]。常見的超說明書用藥有增加藥品劑量、 擴大使用適應(yīng)癥以及更改用藥方法和給藥途徑。至今只有美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本七個國家對超藥品說明書用藥有明確立法，其中印度明確指出禁止超藥品說明書的使用外，其他六國均可以合理地使用超說明書藥物[3]。廣東省藥學(xué)會有關(guān)專家根據(jù)我國目前對超說明書用藥的法律法規(guī)和國外的一些成熟做法，于2010年3月18日發(fā)布了《藥品未注冊用法專家共識》，這是我們國家首次有專業(yè)協(xié)會發(fā)布對超說明書用藥的規(guī)范。共識中提出超說明書使用藥物應(yīng)該具備的條件：在患者生活質(zhì)量受到影響或危及其生命的情況下；在無合理的可代替藥品；用藥的目的不是試驗研究；有合理的醫(yī)學(xué)實踐證據(jù)；經(jīng)過醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(DTC)及倫理委員會(EC)的批準；保護患者知情權(quán)等5個條件[4]。

超說明書用藥在臨床治療上利弊共存。其對某些特殊疾病發(fā)揮著不可替代的治療作用的同時，患者在超說明書用藥過程中出現(xiàn)過許多藥物不良反應(yīng)的現(xiàn)象。由于藥品說明書本身存在的缺陷及不確定性，加上某些不同廠家開發(fā)同一種藥品使其藥品說明書內(nèi)容不一致的現(xiàn)象產(chǎn)生，才使超說明書用藥在臨床藥物治療上的指導(dǎo)作用受到嚴重的影響[5]。如果政府沒有相關(guān)的管理制度出臺，超說明書也將使患者面臨巨大的用藥風險[6]。本研究通過調(diào)查貴州省黔東南州的16家不同等級醫(yī)院的超說明書用藥現(xiàn)狀，了解臨床醫(yī)師對超說明書用藥的認識，為減少超說明書用藥的不合理性、保障患者的用藥安全、推動醫(yī)療機構(gòu)超藥品說明書用藥的管理規(guī)范進程。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對象 本研究的調(diào)查對象是貴州省黔東南州16家的不同等級醫(yī)院不同科室的臨床醫(yī)師深入調(diào)查，了解關(guān)于超說明書藥物用藥的基本情況。

1.2 方法 本研究采用問卷調(diào)查研究法。首先編制《醫(yī)療機構(gòu)超藥品說明書用藥管理現(xiàn)狀調(diào)查表》，內(nèi)容包括接受調(diào)查者的基本信息、超說明書用藥的情況、不同等級醫(yī)院對超藥品說明書用藥的管理力度及超說明書用藥存在的原因等內(nèi)容，向臨床醫(yī)師發(fā)放答卷并當場回收，并進行有關(guān)的調(diào)查數(shù)據(jù)統(tǒng)計。

1.3 數(shù)據(jù)分析方法 使用Microsoft Excel納入調(diào)查所得數(shù)據(jù)，對各醫(yī)院上報的《醫(yī)療機構(gòu)超藥品說明書用藥管理現(xiàn)狀調(diào)查表》中的數(shù)據(jù)進行匯總和整理，完善《16家不同等級醫(yī)院超說明書用藥調(diào)查表》。并以各醫(yī)院上報的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，對接受調(diào)查醫(yī)院超說明書用藥的情況、醫(yī)院對超說明書用藥的管理力度與臨床醫(yī)師使用超說明書的依據(jù)等方面進行分析。

2 結(jié)果

2.1 接受調(diào)查者的基本構(gòu)成情況 本研究通過問卷總共調(diào)查了6家醫(yī)院101個科室184名臨床醫(yī)師。其中，有6份問卷內(nèi)容不夠完整視為無效問卷，有效問卷數(shù)達178份，有效問卷率達96.74%。接受調(diào)查的178名臨床醫(yī)師中學(xué)歷大多都在本科以上，且工作年限平均接近20年；本科以上人數(shù)有154名，占總調(diào)查數(shù)的86.52%；平均工作年限在20年以上的有97名，占總調(diào)查人數(shù)的54.49%。接受調(diào)查者的基本構(gòu)成情況見表1-3。

表1 接受調(diào)查臨床醫(yī)師所在醫(yī)院職稱

表2 接受調(diào)查臨床醫(yī)師學(xué)歷情況

表3 接受調(diào)查臨床醫(yī)師的工作年限情況

2.2 接受調(diào)查醫(yī)院的基本構(gòu)成情況 接受調(diào)查的醫(yī)院中，三甲醫(yī)院的臨床醫(yī)師40名，占22.47%；二甲醫(yī)院的臨床醫(yī)師有138名，占77.53%。縣級醫(yī)院就有11家，占比68.75%，二甲醫(yī)院有14家，占比87.50%。各醫(yī)院的基本構(gòu)成情況， 見表4。

2.3 超說明書用藥存在的原因 藥品說明書本身的缺陷、認為療效更佳以及臨床醫(yī)師用藥知識的局限性等原因占主要比例，見表5。

2.4 接受調(diào)查者對超說明書用藥的認識程度 在所接受調(diào)查的178名臨床醫(yī)師中，156名認為超說明書用藥存在較大的安全隱患，占87.64%；166名醫(yī)師認為對超說明書用藥要進行嚴格的管理，占93.26%；110名醫(yī)師認為醫(yī)院不應(yīng)該禁止超說明書用藥，占61.80%；此外，絕大多數(shù)的臨床醫(yī)師則認為有必要通過參加培訓(xùn)或?qū)W術(shù)會議等方式加強對超說明書用藥的學(xué)習。見表6。

表4 各醫(yī)院的基本構(gòu)成情況

表5 超說明書用藥存在的原因

2.5 臨床醫(yī)師超說明書用藥的依據(jù) 臨床醫(yī)師對超說明書用藥的依據(jù)有文獻報道、經(jīng)驗用藥等依據(jù)，見表7。

2.6 接受調(diào)查的16家醫(yī)療機構(gòu)對超說明書用藥的管理現(xiàn)狀 超說明書用藥本身就不在食品藥品監(jiān)督管理部門的批準范圍之內(nèi)，沒有得到臨床實驗的證實，所以在使用時容易導(dǎo)致超說明書用藥不合理現(xiàn)象。超說明書用藥行為無論在理論治療上還是實際運用上都存在較大的用藥風險。存在超說明書不合理用藥的因素有很多，例如臨床醫(yī)師對超說明書用藥的認識程度、使用藥物依據(jù)的來源可靠性、國內(nèi)外藥品成分質(zhì)量不同、人體體質(zhì)不完全相同等[7，8]。這些都有可能產(chǎn)生超說明書不合理用藥，而這些因素的存在與政府相關(guān)管理部門和醫(yī)療單位管理息息相關(guān)。有關(guān)接受調(diào)查的16家醫(yī)療機構(gòu)對超說明書用藥的管理現(xiàn)狀見表8。

表6 調(diào)查者對超說明書用藥的認識程度

表7 臨床醫(yī)師超說明書用藥的依據(jù)

表8 接受調(diào)查的16家醫(yī)療

3 討論

3.1 超說明書用藥現(xiàn)象普遍存在 接受調(diào)查的16家醫(yī)院中，包括三甲醫(yī)院2家，二甲醫(yī)院14家，本次接受調(diào)查的醫(yī)療機構(gòu)及醫(yī)生涵蓋不同級別的醫(yī)療機構(gòu)以及不同學(xué)歷、不同年資的醫(yī)生。超說明書用藥現(xiàn)象普遍存在，具有潛在的風險。貴州省黔東南州為少數(shù)民族自治州，當?shù)匕l(fā)達程度還相對偏低，醫(yī)療機構(gòu)專業(yè)人員也相對短缺，在這種患者缺少自我保護意識、醫(yī)師對超說明書用藥的認識不足、醫(yī)療條件有限等環(huán)境下，超說明書用藥風險必然會升高、患者治療保障不足，從而更加容易導(dǎo)致醫(yī)療糾紛、超說明書用藥不慎甚至危及患者生命[9]。有一項對英國利物浦婦產(chǎn)科醫(yī)院共17 000張產(chǎn)前處方的抽樣調(diào)查顯示，有過75%的產(chǎn)前處方存在超說明書用藥的情況，其中大部分的用藥被認為是安全的[10]。張伶俐等對兒科住院患兒超用藥情況進行的調(diào)查結(jié)果顯示，該院住院患兒中有98%存在過超說明書用藥的情況，還有78.96%的醫(yī)囑用藥屬于超說明書用藥[11]。由此可以推斷出在臨床治療上超說明書用藥現(xiàn)象不僅普遍存在，更有一些具有循證支持的超說明書用藥被作為治療的標準而被廣泛地推廣。當然，部分藥品的超說明書用藥已經(jīng)成為某些特殊人群或疾病不可缺少的重要治療藥物。2002年，世界衛(wèi)生組織(WHO)通過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn):在國際范圍內(nèi)住院患者有使用抗菌藥物的占30%左右，而僅我國就占總比的80%～90%，從我國對超說明書用藥行為的約束力中來看，我國超說明書用藥的情況可能會更為突出[12]。

3.2 超說明書用藥的原因 導(dǎo)致超說明書用藥主要因素為：藥品說明書本身的缺陷、超說明書用藥臨床療效更佳、臨床醫(yī)生用藥知識的局限性以及醫(yī)療機構(gòu)藥品品種供應(yīng)不足。某些藥品的說明書存在本身的缺陷、有過研究規(guī)定范疇以外的給藥途徑比說明書規(guī)定范疇以內(nèi)的療效好、藥品說明書的更新滯后于臨床治療、臨床醫(yī)師用藥知識存在一定的局限性等等因素。由于超說明書用藥缺乏統(tǒng)一的定義也未經(jīng)過臨床試驗證實，再加上超說明書用藥在我國沒有明確的合法地位，所以患者超說明書用藥風險高于藥品說明書以內(nèi)的用藥。但是由于藥品說明書本身存在的缺陷、針對性藥物缺乏與更新始終滯后于臨床等原因，使得超說明書用藥現(xiàn)象在臨床治療上。在客觀存在這種情況之下，如果臨床醫(yī)師還對超說明書用藥的認識不夠、醫(yī)療機構(gòu)對超說明書用藥的重視程度偏低、相關(guān)管理部門的管理力度還不足，那么就會使超說明書用藥的風險加劇，同時還會面臨巨大的法律風險。

3.3 醫(yī)生對超說明書用藥的認知程度 接受調(diào)查的絕大部分醫(yī)生均表示知道超說明書用藥存在較大安全隱患，必須對超說明書用藥進行嚴格管理，但是醫(yī)院不應(yīng)該禁止超說明書用藥這一醫(yī)療行為，大部分醫(yī)生表示希望增加學(xué)習超說明書用藥的深度和廣度。我國超說明書用藥合法地位沒有得到明確，超說明書用藥在臨床治療上存在著很大的爭議。在患者的病情較為復(fù)雜的情況下，臨床醫(yī)師若依然完全依照藥品說明書對患者給藥，則很有可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)病情惡化無法得到控制甚至危及生命的現(xiàn)象；而醫(yī)生若按照超說明書給患者用藥并有足夠的醫(yī)學(xué)實踐的證據(jù)，則在很大程度上可以避免這一現(xiàn)象的發(fā)生。同時臨床醫(yī)師超說明書使用藥物這一行為又極有可能增加患者的治療風險與費用支出，從而容易使醫(yī)患關(guān)系惡劣，甚至會導(dǎo)致醫(yī)患糾紛，面臨著巨大的法律風險。此外，在臨床治療過程中有關(guān)超說明書用藥問題引起了社會群眾越來越廣泛的關(guān)注，如此一來臨床醫(yī)師也就陷入了進退兩難的困境[13，14]。

3.4 超說明書用藥的依據(jù) 在接受調(diào)查的醫(yī)生中，依據(jù)為文獻報道、相關(guān)診療規(guī)范指南、醫(yī)療機構(gòu)提供的信息以及經(jīng)驗治療方面占比為91.80%，僅有8.2%的接受調(diào)查醫(yī)生在無任何依據(jù)的前提下使用超說明書用藥。根據(jù)有關(guān)資料顯示，無論在國內(nèi)還是在國外，都普遍存在超說明書用藥現(xiàn)象。由于臨床研究的局限性，使藥品注冊時資料不充分，當在面對兒童、孕婦等特殊人群給藥時，超說明書用藥的現(xiàn)象將會更為頻繁[15]。此外,目前超說明書用藥相關(guān)的文獻報道、診療規(guī)范、專家共識或指南均為臨床醫(yī)師的超說明書用藥提供了依據(jù)。

3.5 醫(yī)療機構(gòu)對超說明書用藥的管理現(xiàn)狀 在接受調(diào)查的醫(yī)療機構(gòu)中大部分沒有相關(guān)的超說明書用藥管理制度，沒有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的超藥品說明書用藥目錄，對醫(yī)師具備超藥品說明書用藥處方權(quán)沒有規(guī)定，沒有在使用超說明書用藥之前要求患者簽署知情同意書，也沒有組織超說明書用藥相關(guān)的培訓(xùn)等，管理現(xiàn)狀相當嚴峻。由于超說明書用藥不在食品藥品監(jiān)督管理部門的管轄范圍之內(nèi)，超說明書用藥行為是否視為合理用藥存在岐義。世界衛(wèi)生組織(WHO)將合理用藥定義為安全、有效、簡便、及時、經(jīng)濟的用藥，我國為了合理地規(guī)范臨床藥品的使用，先后制訂了《藥品管理法》、《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》、《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》、《處方管理辦法》、《藥品管理法實施條例》等多部法規(guī)，但至今還沒有明確制定出關(guān)于超說明書用藥的相關(guān)法律法規(guī)。2010年3月18號《藥品未注冊用法專家共識》的發(fā)布是我國第一次由專業(yè)協(xié)會發(fā)布有關(guān)超說明書用藥的規(guī)范[16，17]。我國的《處方管理法》指出：要求醫(yī)師開的處方必須要符合安全、有效、經(jīng)濟三個基本原則，而目前被公認的合理用藥原則包含安全、有效、經(jīng)濟、適當這四個基本原則[18]。藥品不良反應(yīng)現(xiàn)象與不合理用藥息息相關(guān)，世界各國的住院患者發(fā)生不良反應(yīng)的比例為10%～20%，其中有5%的患者因為嚴重的藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡[19]。據(jù)統(tǒng)計，我國每年有24萬住院患者因為藥品不良反應(yīng)而導(dǎo)致死亡，其中有大量的藥品不良反應(yīng)都是由于超說明書用藥行為造成的,包括藥品超適應(yīng)癥用藥、超劑量給藥、重復(fù)使用藥物、改變藥物的使用途徑或使用人群等。不合理用藥與合理用藥都有可能出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，但是合理的使用藥物可以降低藥物不良反應(yīng)現(xiàn)象發(fā)生的概率，不合理用藥則會增加藥物不良反應(yīng)概率[20]。

3.6 改進措施及建議

3.6.1 醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部應(yīng)盡量避免超說明書用藥行為 醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)該盡量使用說明書規(guī)定以內(nèi)的要求給藥，減少內(nèi)部的超說明書用藥現(xiàn)象，避免超說明書用藥導(dǎo)致的一系列用藥風險發(fā)生。同時超說明書用藥在我國沒有明確的合法地位，在給藥過程中容易觸動法律風險和執(zhí)業(yè)風險，所以說如果能避免超說明書藥品的使用就盡量避免。

3.6.2 應(yīng)提高臨床醫(yī)師對有關(guān)超說明書用藥知識的認知 我國超說明書不合理用藥導(dǎo)致的醫(yī)療糾紛事件不在少數(shù)，實際上患者用藥安全與臨床醫(yī)師有非常大的關(guān)系，從臨床醫(yī)師開處方到給患者用藥，都離不開臨床醫(yī)師的指導(dǎo)和建議。從這個角度出發(fā)，想要減少不合理用藥、保障患者的用藥安全，應(yīng)該加強臨床醫(yī)師對超說明書用藥的認識，適當性地對臨床醫(yī)師進行專業(yè)培訓(xùn)，保證患者的基本用藥安全，避免超說明書用藥帶來的危害。

3.6.3 大力支持制藥機構(gòu)新藥品的研發(fā)和藥品新性能研究 從調(diào)查16家不同等級醫(yī)院臨床醫(yī)師超說明書用藥的原因中發(fā)現(xiàn)，有63名臨床醫(yī)師選擇因為藥品品種供應(yīng)不足的原因?qū)е率褂闷胀ㄋ幤反?，占?5.39%。而這一現(xiàn)象是無法避免的，比如兒童、孕婦、老人等特殊人群，他們在治療上缺乏說明書上的針對性藥物，導(dǎo)致藥物使用中不斷地發(fā)生超說明書用藥的情況。應(yīng)該大力支持新藥研發(fā)與藥品性能更新，縮小超說明書用藥范圍，增添藥物的安全性、有效性和穩(wěn)定性，以達到增添特殊人群的藥物針對性的目的，從而減少不合理用藥的現(xiàn)象。

3.6.4 引進先進醫(yī)療技術(shù)和專業(yè)人才 先進的醫(yī)療技術(shù)和足夠的專業(yè)人員，超說明書用藥才能不斷得到減少，不合理用藥也相繼得到控制，保障患者的用藥安全，同時也能提高醫(yī)院使用藥物的治療質(zhì)量。

3.6.5 建立有效的醫(yī)患溝通機制 本研究通過對6家醫(yī)療機構(gòu)的問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)師認可的建立有效的醫(yī)患溝通機制有利于醫(yī)護人員與患者或患者家屬的溝通，減少醫(yī)療糾紛、降低執(zhí)業(yè)風險。黔東南州是一個少數(shù)民族自治州，由于語言文化交流、風俗習慣等原因，若要建立醫(yī)患溝通機制時，應(yīng)該首選少數(shù)民族人員，有利于語言方面上的交流、降低溝通難度。同時為了保障患者對于超說明書使用藥物存在不可預(yù)測的風險，應(yīng)該讓患者對超說明書用藥的風險具有知情權(quán)，遇到特殊情況藥品說明書未能滿足患者病情需求而必須使用超說明書用藥時要及時告知患者，在使用超說明書用藥的治療過程中，讓患者及其家屬知曉可能存在的用藥風險，在患者及其家屬同意簽署知情同意書的情況下使用超說明書藥品，同時，對超說明書用藥情況進行備案，并將相應(yīng)的醫(yī)學(xué)證據(jù)完善保存[21]。

3.6.6 明確合理的超說明書用藥的合法地位 目前為止我國超說明書用藥還沒有明確的合法地位，不利于我國醫(yī)療水平的提高，也不利于特殊人群和特殊患者的利益。雖然在使用過程中也相繼發(fā)生很多用藥風險，但同時超說明書用藥也在臨床治療上發(fā)揮了不可代替的重要作用。從健全法律法規(guī)的角度上來看，政府主管部門應(yīng)該出臺相應(yīng)對超說明書用藥的管理方法或文件，若臨床醫(yī)師根據(jù)實際病情有需要對患者藥品超說明書用藥時，可根據(jù)文件內(nèi)容規(guī)定在醫(yī)院的藥品管理部門備案，并進行相關(guān)記錄，以做到規(guī)范管理，避免不合理用藥的情況發(fā)生，這樣才能更好地保障患者的安全。我國應(yīng)該從超說明書用藥的利弊兩個角度出發(fā)，從特殊人群和特殊患者角度出發(fā)，明確超說明書的合法地位[22]。

超說明書用藥就像是一把雙刃劍，其對某些特殊疾病發(fā)揮著不可替代的治療作用，同時在超說明書用藥過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)也給患者帶來巨大的安全用藥隱患。應(yīng)加強對超說明書用藥的管理，最大程度減少不合理用藥現(xiàn)象的發(fā)生。