鐵死亡在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

李燕新， 郝延磊， 楊 燕綜述， 呂占云審校

鐵死亡(Ferroptosis)是一種鐵離子依賴的、以脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和致死活性氧的積累為特點(diǎn)的非典型的細(xì)胞死亡方式，近幾年的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡參與某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展，本文將系統(tǒng)的介紹鐵死亡在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的最新研究進(jìn)展，為臨床、疾病發(fā)病機(jī)制研究提供更多思路。

細(xì)胞死亡對(duì)哺乳動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育、疾病的發(fā)生等各方面至關(guān)重要。細(xì)胞死亡命名委員會(huì)認(rèn)為細(xì)胞死亡有兩種方式[1]：(1)細(xì)胞意外死亡：常由物理、化學(xué)、生物等因素導(dǎo)致，不可逆；(2)調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡：受基因和藥物調(diào)節(jié)，包括程序性細(xì)胞死亡，其中半胱天冬酶(caspase)依賴的細(xì)胞死亡是最先發(fā)現(xiàn)的程序性細(xì)胞死亡方式。2012年學(xué)者們提出了一種新的細(xì)胞死亡方式：鐵死亡，其是一種鐵離子依賴的、以脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和致死活性氧的積累為特點(diǎn)的非典型的細(xì)胞死亡方式[2]。人們對(duì)細(xì)胞死亡的認(rèn)知不斷刷新，最開始，人們認(rèn)為心、腦、肝、腎、腸等臟器的缺血性損傷機(jī)制是細(xì)胞凋亡，后來發(fā)現(xiàn)是細(xì)胞壞死，但最近發(fā)現(xiàn)鐵死亡和細(xì)胞壞死均參與缺血性損傷[3]，同時(shí)抑制鐵死亡和細(xì)胞壞死可使細(xì)胞獲得最大收益。近期發(fā)現(xiàn)，抑癌基因p53可同時(shí)影響細(xì)胞凋亡和鐵死亡[4]，p53在細(xì)胞凋亡中的研究已二十余載，但在鐵死亡中的研究剛剛開始。

鐵死亡在小鼠腦缺血再灌注損傷模型[5]、帕金森病[6,7]、亨廷頓病[8]、阿爾茨海默病[9,10]、腦出血等動(dòng)物模型中均有研究[11～14]，部分動(dòng)物模型中應(yīng)用鐵死亡的抑制劑ferrostatins(無相應(yīng)中文詞匯)和liproxstatins(無相應(yīng)中文詞匯)具有細(xì)胞保護(hù)作用。谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)敲除小鼠的海馬可見神經(jīng)元丟失、星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，病理特征同阿爾茨海默病類似；鐵離子參與帕金森病發(fā)病機(jī)制、對(duì)帕金森患者應(yīng)用鐵離子螯合劑去鐵胺被證明可改善癥狀[15,16]，上述實(shí)驗(yàn)均證明鐵死亡參與疾病的發(fā)生。近幾年關(guān)于鐵死亡的研究突飛猛進(jìn)，但檢索關(guān)于鐵死亡與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的中文綜述寥寥無幾[17]，本文將系統(tǒng)的介紹鐵死亡在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的最新研究進(jìn)展，為臨床、疾病的發(fā)病機(jī)制研究提供更多思路。

1 鐵死亡概述

2012年Dixon等[2]在研究一種小分子愛拉斯汀(erastin)時(shí)發(fā)現(xiàn)，其抑制胱氨酸向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)入，從而導(dǎo)致GPX4失活，導(dǎo)致了一種新的死亡形式即鐵死亡，其是一種鐵離子依賴的、與氧化損傷相關(guān)的細(xì)胞死亡。鐵死亡具有非常特異的能量、形態(tài)上的特征：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)水平降低、三磷酸腺苷(ATP)無改變；膜的完整性損傷、細(xì)胞核正常、線粒體萎縮[1,18,19]。這些結(jié)構(gòu)改變不同于以往的任何一種死亡形式。

雖然既往研究發(fā)現(xiàn)，氨基酸、脂質(zhì)、鐵代謝失調(diào)均導(dǎo)致細(xì)胞死亡，但是鐵死亡將三者聯(lián)系在一起，其中最重要的調(diào)控分子有3個(gè)[20]：長(zhǎng)鏈酯酰輔酶A合成酶4(long-chain fatty acyl-CoA synthetase 4,ACSL4)、胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)(the cystine/glutamate antiporter system Xc,XCˉ系統(tǒng))和GPX4。

鐵死亡過程(見圖1)：鐵死亡的最上游事件是胱氨酸和谷氨酸的交換。胱氨酸/胱硫醚主要存在于細(xì)胞外，在細(xì)胞外氧化狀態(tài)下，胱氨酸/胱硫醚通過濃度驅(qū)動(dòng)的、非Na+依賴的胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)(XC-系統(tǒng))以1∶1的比率與谷氨酸進(jìn)行交換;XC-系統(tǒng)是由溶質(zhì)載體家族3成員2(SLC3A2/4F2hc)和溶質(zhì)載體家族7成員11(SLC7A11/xCT)兩個(gè)亞基以二硫鍵結(jié)合形成的異二聚體。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)p53可以抑制xCT，核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2/keap1信號(hào)通路可激活xCT。在細(xì)胞外還原狀態(tài)下，胱氨酸通過丙氨酸、絲氨酸、半胱氨酸偏好系統(tǒng)(alanine,serine,cysteine-preferring system,ASC系統(tǒng))直接轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)胱氨酸不足時(shí)，一些細(xì)胞通過蛋氨酸(即甲硫氨酸)的轉(zhuǎn)硫作用通路合成半胱氨酸，因此繞過XC-系統(tǒng)，所以此類細(xì)胞可抵抗XC-系統(tǒng)抑制劑所導(dǎo)致的鐵死亡。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的胱氨酸被谷胱甘肽或者硫氧還蛋白還原酶(TXNRD1)還原為半胱氨酸，半胱氨酸與谷氨酸、甘氨酸通過兩種ATP依賴的酶即γ-谷氨酸半胱氨酸合成酶(γ-glutamate-cysteine synthetase,γ-GCS)、谷胱甘肽合成酶(glutathione Synthetase,GSS)，催化合成谷胱甘肽(GSH)。GPX4應(yīng)用2分子的谷胱甘肽作為電子供體，可將有毒性的脂質(zhì)過氧化物(L-OOH)還原為無毒性的脂肪醇(L-OH)，而谷胱甘肽變?yōu)檠趸凸入赘孰?GSSG)；GSSG可被NADPH還原為谷胱甘肽。磷脂氫過氧化物(PL-OOH)是鐵死亡的標(biāo)志，其主要依賴于花生四烯酸/腎上腺酸(arachidonic acid，AA/adrenic acid,AdA)酯化為磷脂(PL)的量，因此AA/AdA攝取(脂肪酸轉(zhuǎn)移酶、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、AA/AdA自由擴(kuò)散)、激活(通過?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族會(huì)員4即ACSL4)、酯化(通過溶血卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶3即LPCAT3)為磷脂影響細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化的敏感性。細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)鐵池釋放的Fe2+通過Fenton反應(yīng)將膜氧化成PL-OOH是另一個(gè)主要來源。動(dòng)態(tài)鐵池受鐵代謝的調(diào)節(jié)：由轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體轉(zhuǎn)入的鐵進(jìn)入細(xì)胞后主要儲(chǔ)存在鐵蛋白中，并可通過鐵自噬釋放入動(dòng)態(tài)鐵池內(nèi)。雙/三氧化磷脂酰乙醇胺[PE-AA/AdA-OO(O)]已成為鐵死亡的早期標(biāo)志物。如果未被GPX4還原，其將聚集、脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致膜完整性破壞、鐵死亡。

2 鐵死亡在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究

2.1 腦膠質(zhì)瘤 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，鐵增加腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，失血造成的鐵缺乏能降低腫瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)，鐵離子螯合劑去鐵胺等可抑制腫瘤生長(zhǎng)。惡性膠質(zhì)瘤是成人和兒童中最致命的原發(fā)腫瘤之一，確診后中位生存期約14個(gè)月。目前治療主要是手術(shù)治療輔以放療、化療。替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)是治療膠質(zhì)瘤的常用化療藥物，可使患者長(zhǎng)存期延長(zhǎng)幾個(gè)月，但是最好情況下5 y生存率僅有9.8%。因此尋找新的藥物是目前一個(gè)研究熱點(diǎn)。2015年Ivanov SD等[21]發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤模型大鼠飲用高鐵離子水(Fe2+，60～63 mg/L)可促進(jìn)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)，應(yīng)用去鐵胺可抑制腫瘤生長(zhǎng)，其可能的機(jī)制是細(xì)胞凋亡和鐵死亡，但研究者未進(jìn)一步深入研究。目前鐵死亡在膠質(zhì)瘤中的研究均是圍繞xCT開展的。腦腫瘤的惡性程度與xCT/SLC7A11具有相關(guān)性[22]，雖然抑制xCT對(duì)腦腫瘤無毒性作用，但可干擾膠質(zhì)瘤的微環(huán)境。而且鐵死亡誘導(dǎo)劑可增強(qiáng)腫瘤藥物的效果，研究表明，TMZ和愛拉斯汀聯(lián)合應(yīng)用可增加治療效果，而和索拉非尼(sorafenib)聯(lián)合后治療效果無差別；高表達(dá)xCT后對(duì)TMZ和愛拉斯汀的聯(lián)合治療更敏感[23]。

部分轉(zhuǎn)錄因子參與了膠質(zhì)瘤的惡變、增殖、腫瘤血管生成等。Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子，在正常各區(qū)腦組織表達(dá)水平均較低，但在原發(fā)性腦腫瘤中，Nrf2的表達(dá)水平與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)，Nrf2表達(dá)水平越高，預(yù)后越差、生存期越短。Fan Z等[24]發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO分級(jí)Ⅳ級(jí))中，Nrf2過表達(dá)、Keap1敲除可加速細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，可能是通過上調(diào)其下游的xCT、促進(jìn)谷氨酸分泌、改變腫瘤微環(huán)境、抑制鐵死亡實(shí)現(xiàn)的。激活轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4)對(duì)細(xì)胞代謝、氧化應(yīng)激、細(xì)胞存活非常重要，當(dāng)細(xì)胞處于饑餓、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、毒性環(huán)境中時(shí)ATF4表達(dá)增高，且激活的ATF4導(dǎo)致xCT表達(dá)增高[25,26]，促進(jìn)膠質(zhì)瘤(WHO分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤)的惡變、增殖、腫瘤血管生成、膠質(zhì)細(xì)胞氨基酸分泌，且上述作用可被應(yīng)用到xCT抑制劑、鐵死亡誘導(dǎo)劑索拉非尼和愛拉斯汀、GPx4抑制劑RSL3等方面。因此通過增加對(duì)鐵死亡的敏感性抑制ATF4是抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、腫瘤血管生成的有效靶點(diǎn)(見圖2)。

圖中縮略詞：XC-系統(tǒng)：胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)；CBS：胱硫醚β合成酶；CTH：胱硫醚γ裂解酶；ASC：丙氨酸，絲氨酸，半胱氨酸偏好系統(tǒng)；γ-GCS：γ-谷氨酸半胱氨酸合成酶；GSS：谷胱甘肽合成酶；GSH：谷胱甘肽；TXNRD1：硫氧還蛋白還原酶；GSSG：氧化形式的谷胱甘肽；GPX4：谷胱甘肽過氧化物酶4；DADPH：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；RSL3：(1S，3S)-ras合成致死3；AA：花生四烯酸，C20:4；AdA：腎上腺酸，C22:4；FAT：脂肪酸移位酶；FATP：脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；CoA：輔酶A；PE：磷脂酰乙醇胺；ACSL4：酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族會(huì)員4；LPCAT3：溶血卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶3； PE-AA/AdA-OO(O)：雙/三氧化磷脂酰乙醇胺；PE-AA/AdA-OH：磷脂酰乙醇； PL：磷脂；Nrf2：核轉(zhuǎn)錄因子；DFO：去鐵胺

圖1 鐵死亡發(fā)生過程

圖中縮略詞：TMZ：替莫唑胺；ATF4：激活轉(zhuǎn)錄因子4；Nrf2：核轉(zhuǎn)錄因子；GSH：谷胱甘肽

圖2 轉(zhuǎn)錄因子通過鐵死亡途徑抑制細(xì)胞死亡

2.2 腦卒中 急性腦梗死是最常見的卒中類型，臨床上最有效的治療方法是溶栓、取栓，但僅有11%的患者能夠接受溶栓/取栓治療，且其中一半患者臨床療效差。因此目前研究主要集中在減輕缺血再灌注損傷上，研究較多的主要有炎癥、興奮性毒性、氧化應(yīng)激、凋亡，針對(duì)這些途徑的藥物在動(dòng)物模型上已證實(shí)有腦保護(hù)作用，但是尚未應(yīng)用到臨床。2017年Tuo QZ 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡參與缺血再灌注損傷，tau基因敲除的3月齡小鼠未見腦內(nèi)鐵離子沉積，并可抵抗缺血再灌注損傷，但12月齡的小鼠腦內(nèi)鐵離子沉積增多，并喪失對(duì)缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，應(yīng)用鐵死亡抑制劑liproxstatin-1和ferrostatin-1后，tau基因敲除小鼠再次能夠抵抗缺血再灌注損傷，表明tau介導(dǎo)的鐵離子轉(zhuǎn)出可抑制鐵死亡在急性腦梗死中的作用。

腦出血是死亡率、致殘率較高的卒中類型，目前治療方法有限。腦出血后除了血腫造成的物理壓迫外，血紅蛋白/鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷具有神經(jīng)毒性，可加重神經(jīng)元死亡。近期發(fā)現(xiàn)鐵死亡參與腦出血中血紅蛋白誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷。Li Q等[11]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用投射電子顯微鏡可觀察到腦出血小鼠腦內(nèi)3～6 d存在鐵死亡、壞死、凋亡、自噬；在腦出血小鼠模型中，應(yīng)用鐵死亡抑制劑ferrostatin-1可降低脂質(zhì)活性氧的產(chǎn)生、降低前列腺素內(nèi)過氧化物2(prostaglandin-endoperoxide synthase 2,PDGS2)基因及其編碼產(chǎn)物環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的水平，具有腦保護(hù)作用。在腦出血后的神經(jīng)元中，COX-2以與鐵濃化有關(guān)的方式增加，故COX-2可作為鐵死亡的生物學(xué)標(biāo)志物。但Zille M等[12]研究發(fā)現(xiàn)，僅鐵死亡和壞死參與了血紅素導(dǎo)致的細(xì)胞毒性作用，而細(xì)胞凋亡、自噬、線粒體自噬未參與其中。上述結(jié)果表明鐵死亡可能作為一種潛在的治療靶點(diǎn)。Chang CF等[13]發(fā)現(xiàn)，腦出血小鼠模型口服(-)-表兒茶素具有神經(jīng)保護(hù)作用，其作用機(jī)制是通過Nrf2依賴的途徑和非Nrf2依賴的途徑，其中包括通過調(diào)控鐵死亡相關(guān)基因，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6 h后鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2(iron response element binding protein 2,Ireb2) mRNA水平下降20%，6 h、24 h、72 h ATP合成酶F0復(fù)合體亞單位C3(ATP synthase F0 complex subunit C3,ATP5G3)mRNA表達(dá)水平相應(yīng)升高25%，但是檸檬酸合成酶(citrate synthase,Cs)mRNA和ATP核糖體蛋白L8(ATP ribosomal protein L8,Rpl8)mRNA無改變。

2.3 阿爾茨海默病 阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常見的癡呆類型，臨床表現(xiàn)為記憶力逐漸下降、高級(jí)認(rèn)知功能逐漸喪失，病理學(xué)表現(xiàn)為腦內(nèi)存在淀粉樣蛋白沉積形成的斑塊(amyloid plaques)和過度磷酸化tau蛋白所形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT’s)。在鐵死亡概念提出之前，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)谷氨酸系統(tǒng)受損、鐵代謝障礙、多不飽和脂肪酸水平下降、脂質(zhì)過氧化水平升高參與AD發(fā)病。

目前鐵死亡在AD中的研究尚較少。運(yùn)用磁共振波普分析發(fā)現(xiàn)[27]，海馬和前額葉皮質(zhì)還原型谷胱甘肽水平與認(rèn)知功能下降水平具有相關(guān)性；但2017年Chiang GC等[28]報(bào)道，顳葉、頂葉內(nèi)谷胱甘肽水平下降與淀粉樣沉積呈正相關(guān)，但經(jīng)載脂蛋白E 4攜帶狀態(tài)調(diào)整后，谷胱甘肽水平與認(rèn)知分?jǐn)?shù)無相關(guān)性。在大腦皮質(zhì)和海馬敲除GPX4的小鼠模型中[9]，應(yīng)用他莫昔芬(即三苯氧胺)后，小鼠學(xué)習(xí)、記憶能力下降，海馬CA1區(qū)出現(xiàn)神經(jīng)元丟失、脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)激活、膠質(zhì)細(xì)胞激活、炎性因子釋放等，而caspase-3表達(dá)水平無改變；維生素E缺乏可加重,鐵死亡抑制劑liproxstatin-1可緩解上述結(jié)果，表明大腦皮質(zhì)和海馬易受鐵死亡影響。在輕、中度AD患者中，應(yīng)用維生素E2000 IU/d、平均隨訪2.27 y發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，患者認(rèn)知功能下降緩慢；單獨(dú)應(yīng)用美金剛、美金剛聯(lián)合應(yīng)用維生素E組無臨床獲益。在P301S tau轉(zhuǎn)基因小鼠模型中[10]，α硫辛酸可降低鐵沉積、脂質(zhì)過氧化、炎癥反應(yīng)、tau磷酸化，從而改善小鼠的學(xué)習(xí)、認(rèn)知能力。上述證據(jù)均表明鐵死亡參與AD的發(fā)病過程。

2.4 帕金森病 帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是發(fā)病率第2位的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)異常為主的運(yùn)動(dòng)癥狀和以嗅覺減退、認(rèn)知及精神癥狀、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙、疼痛、疲勞等的非運(yùn)動(dòng)癥狀。氨基酸、脂肪酸代謝在帕金森病中均有大量研究[29]，鐵離子在帕金森病中的研究已有數(shù)十年的歷史，鐵離子螯合劑在帕金森病中有保護(hù)作用[14～16]，但鐵死亡在PD中的研究目前不多。近期發(fā)現(xiàn)，非氧化形式的多巴胺是鐵死亡的強(qiáng)抑制劑[30]。xCT敲除的小鼠未見谷胱甘肽下降、氧化應(yīng)激增加，并可抵抗6-OHDA對(duì)中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷[6]。Bruce Do Van等[7]發(fā)現(xiàn)，蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)α以非RAS依賴的途徑激活ERK激活蛋白激酶(ERK-activating kinase,MEK)，導(dǎo)致鐵死亡。上述實(shí)驗(yàn)均證明鐵死亡參與PD的發(fā)病過程。

2.5 亨廷頓病 亨廷頓病(Huntington’s disease,HD)是Huntington基因CAG三核苷酸重復(fù)所致的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為舞蹈樣不自主動(dòng)作、精神障礙和進(jìn)行性癡呆等，目前無特異治療方法。谷氨酸、谷胱甘肽、鐵離子代謝、脂質(zhì)氧化產(chǎn)物等均參與疾病的發(fā)生；在亨廷頓細(xì)胞模型中[8]，鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1可通過抑制脂質(zhì)過氧化抑制細(xì)胞死亡，但不影響線粒體ROS產(chǎn)生及溶酶體膜的通透性。目前尚無相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道。

2.6 腦組織鐵沉積性神經(jīng)變性疾病 腦組織鐵沉積性神經(jīng)變性疾病是指一系列由基因突變所致的、以錐體外系癥狀為主的、腦組織特定部位出現(xiàn)異常鐵沉積的、罕見的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，其臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，但大部分都具有類似的影像學(xué)特征即鐵離子異常沉積，目前有10個(gè)亞型已明確了其致病基因，但只有銅藍(lán)蛋白基因和鐵蛋白L鏈基因可直接導(dǎo)致鐵離子代謝障礙，其余基因主要與脂肪代謝、溶酶體活性等障礙有關(guān)[31]。因此類疾病涉及鐵離子沉積、脂肪代謝障礙等，發(fā)病機(jī)制不明，是否有鐵死亡參與疾病的發(fā)病目前尚無研究，期待學(xué)者們填補(bǔ)此項(xiàng)空白。

3 總 結(jié)

綜上，鐵死亡是2012年發(fā)現(xiàn)的一種鐵離子依賴的與脂質(zhì)過氧化有關(guān)的新的細(xì)胞死亡形式，與氨基酸、脂質(zhì)、鐵代謝均有關(guān)系，但目前未發(fā)現(xiàn)鐵離子代謝相關(guān)基因參與。鐵死亡在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究不多，主要集中在神經(jīng)退行性疾病、膠質(zhì)瘤、腦卒中領(lǐng)域，在其他疾病中的研究仍無報(bào)道。因鐵死亡的研究剛剛起步，所以對(duì)其研究仍不夠深入，目前仍有許多未解問題，如，為什么會(huì)存在鐵死亡？是否存在鐵離子代謝基因參與鐵死亡？其是細(xì)胞適應(yīng)性指標(biāo)抑或僅僅指示細(xì)胞生化學(xué)死亡？細(xì)胞內(nèi)存在哪些調(diào)控鐵死亡的信號(hào)通路？鐵死亡是否參與神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病的發(fā)病？等等問題需要解答。總之，鐵死亡為一種新的細(xì)胞死亡形式，可能為明確部分疾病發(fā)病機(jī)制、尋找治療靶點(diǎn)提供新的思路。