復(fù)發(fā)腦淀粉樣血管病相關(guān)性炎癥1例報告

閆現(xiàn)芳， 劉 宇

腦淀粉樣血管病(CAA)在老年人中發(fā)病率較高，病理特征為β淀粉樣蛋白的異常沉積[1]。腦淀粉樣血管病相關(guān)性炎癥(CAA-I)是其罕見的可治療的臨床亞型，危險因素為APOE4基因。頭部MRI呈現(xiàn)可逆的皮質(zhì)或皮質(zhì)下白質(zhì)高信號，免疫抑制治療有效。我們收治1例復(fù)發(fā)的CAA-I患者，基因檢測示APOEε4/ε4型，重復(fù)激素治療有效?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女性，63歲，因“發(fā)作性頭痛14 m余，再發(fā)并加重1 d”于2017年11月13日入院。14 m前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性頭頂部脹痛，于我院診斷為腦病待查：腫瘤相關(guān)性？風(fēng)濕免疫相關(guān)性？經(jīng)驗性強的松30 mg口服，頭痛消失，1 m后自行停藥。1 d前頭痛再發(fā)，較前劇烈，伴惡心嘔吐，當(dāng)?shù)厥腥嗣襻t(yī)院頭部CT懷疑蛛網(wǎng)膜下腔出血，遂來我院。既往有“一氧化碳中毒病史”，無明顯后遺癥。入院查體：血壓111/52 mmHg，意識清楚，精神尚可，記憶力稍差，四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)腱反射對稱，病理征未引出，腦膜刺激征陰性。MMSE評分(文盲)：24/30分。輔助檢查： 2016年9月(WB)抗著絲點抗體陽性(+)。腫瘤相關(guān)抗原19-9： 37.58 U/ml(參考值：0.01～37)，腫瘤相關(guān)抗原72-4：41.67 U/ml(參考值：0～6.9)，鐵蛋白：346.30 ng/ml(參考值：13～150)。2017年11月13日復(fù)查(WB)抗著絲點抗體陽性(+)；腫瘤相關(guān)抗原72-4：11.69 U/ml，鐵蛋白：252.9 ng/m。常規(guī)抽血檢查未見明顯異常。腰穿測顱壓210 mmH2O，細(xì)胞學(xué)示淋巴細(xì)胞數(shù)升高，蛋白定性陽性，定量：1171.0 mg/L(正常值：150～450 mg/L)。余病毒全套、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體、副腫瘤等陰性。APOE基因測序ε4/ε4基因型。初次發(fā)病時頭部MRI(見圖1)(2016年9月21日)可見雙側(cè)額頂顳枕葉多發(fā)片狀白質(zhì)高信號，左側(cè)額葉病變區(qū)MRS不支持典型腫瘤性病變。復(fù)發(fā)時頭部MRI(見圖 1)(2017年11月14日)示顱內(nèi)片狀異常信號及SWI上多發(fā)微出血灶病變數(shù)目增多。MRA示輕度動脈粥樣硬化。MRV無異常。增強掃描未見強化信號。診斷為CAA-I，予以250 mg甲強龍階梯減量治療，頭痛消失。院外強的松60 mg口服，每周減5 mg減至20 mg長期維持。隨訪1 m癥狀未復(fù)發(fā)。復(fù)查頭部MRI(見圖2)(2018年1月17日)示異常白質(zhì)高信號消失，SWI示多發(fā)微出血未見明顯變化。

2 討 論

CAA-I平均發(fā)病年齡(67歲)較CAA(76歲)年輕[2]，臨床癥狀不具有特異性[3]，主要表現(xiàn)為[4]認(rèn)知障礙(48%)、癲癇(32%)和頭痛(32%)。男性患病率(55%)略高于女性[2～5]。發(fā)病機制可能為血管內(nèi)Aβ沉積引發(fā)的特異性自身免疫反應(yīng)。有報道在部分患者血清中查到ANCA陽性，本例患者(WB)抗著絲點抗體陽性(+)，提示CAA-I臨床過程可能有自身免疫反應(yīng)的參與[6,7]。

影像學(xué)表現(xiàn)在CAA-I患者的診斷及鑒別診斷中起重要作用，表現(xiàn)為T2WI或Flair相上單發(fā)或多發(fā)片狀或融合的可逆的白質(zhì)高信號,病灶多不對稱，軟腦膜明顯強化。SWI 80%以上表現(xiàn)為微出血[4]。部分患者行腦血管造影示輕度大腦中動脈或者大腦前動脈的小分支血管狹窄[3,8,9]。2011年Chuang等[3]指出腦活檢是其診斷金標(biāo)準(zhǔn)。2016年Auriel等[10]在其基礎(chǔ)上提出了基于臨床和影像學(xué)表現(xiàn)的“很可能的CAA-I”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出對該類患者可經(jīng)驗性行免疫抑制治療。如3 w內(nèi)對激素不敏感仍需活檢病理證實。本例患者63歲，慢性病程，以頭痛為主要表現(xiàn)，記憶力稍有下降，頭痛癥狀與顱內(nèi)出血灶無關(guān)。MRI示雙側(cè)大腦半球多發(fā)非對稱性白質(zhì)高信號融合成片，SWI示顱內(nèi)散在多發(fā)皮質(zhì)、皮質(zhì)下微出血灶；MRA和MRV大致正常，增強掃描未見強化信號。既往有CO中毒史，但時間較長，暫不考慮與本次發(fā)病相關(guān)。腫瘤標(biāo)志物較高，復(fù)查后有所下降，影像學(xué)檢查等可排除腫瘤相關(guān)性腦病。符合“很可能的CAA-I”診斷標(biāo)準(zhǔn)。

CAA-I患者血生化檢查特異性不高，在腦脊液表現(xiàn)為蛋白質(zhì)升高(71%)，細(xì)胞數(shù)增多(45%)[3]。Piazza等人[6]發(fā)現(xiàn)急性期腦脊液中Aβ抗體濃度升高；淀粉樣蛋白示蹤PET檢測可用來評估追蹤腦內(nèi)血管壁異常沉積的Aβ情況[11]。高達80%的CAA-I患者攜帶ε4/ε4基因，單純CAA患者僅為5%，暗示ε4/ε4基因?qū)ρ蹵β的免疫應(yīng)答具有更特異性的作用。有學(xué)者認(rèn)為ε4/ε4基因型患者，即使無病理結(jié)果也可診斷為CAA-I。本例患者血清生化學(xué)無特異性，腦脊液檢查示淋巴細(xì)胞數(shù)增多，蛋白陽性，與文獻報道相符。APOE基因提示為ε4/ε4基因型，有力支持其為CAA-I的診斷。遺憾的是所在單位無法行Aβ相關(guān)抗體的檢測。

免疫抑制治療有效。急性期大劑量皮質(zhì)類固醇沖擊治療，緩解期激素維持[2,8,12,13]，效果不佳可聯(lián)用其他免疫抑制劑[14，15]。一般用藥1～3 w臨床癥狀出現(xiàn)緩解，停藥或減量時癥狀可能復(fù)發(fā)或加重[3,13，16]。復(fù)發(fā)多見于首發(fā)癥狀后3 m～8 y，重復(fù)免疫治療同樣有效[17]。鑒于CAA-I可能為機體對Aβ沉積的自身免疫反應(yīng)性疾病，理論上講免疫抑制治療可加重Aβ沉積，從而加重腦淀粉樣變的癥狀。本例患者在初次發(fā)病時經(jīng)驗性小劑量激素治療效果明顯。用藥1 m后自行停藥，13 m后頭痛復(fù)發(fā)，程度較前劇烈，頭部MRI示病變范圍增大,并且出現(xiàn)了新發(fā)病灶。重復(fù)激素治療仍效果顯著。隨訪1 m復(fù)查頭部MRI T2相病灶消失。對激素反應(yīng)敏感反過來也為診斷提供了支持證據(jù)。SWI改變不明顯，不除外隨訪期短所致。

現(xiàn)對CAA-I的認(rèn)識逐漸增多，但患者難以接受腦活檢，可能造成漏診與誤診。建議對臨床懷疑的CAA-I患者推廣行SWI篩查、APOE基因檢測，有條件時爭取淀粉樣蛋白示蹤PET檢查，同時尋求更便捷的檢測方法。對符合“很可能的CAA-I”患者經(jīng)驗性使用激素或免疫抑制治療，并注意免疫抑制治療帶來的可能的病情加重，行個體化治療。

初次發(fā)病時(2016年9月21日) T2加權(quán)相(A)示雙側(cè)額頂顳枕葉長T2信號；SWI(B)示多發(fā)片狀低信號影；MRS(C)示左側(cè)額葉病變區(qū)不支持典型腫瘤性病變。復(fù)發(fā)時MRI(2017年11月14日)T2加權(quán)相(D)示多發(fā)長T2信號范圍增大； Flair相(E)呈高信號。SWI(F) 見多發(fā)彌漫性點片狀低信號灶數(shù)目增多

圖1 首次發(fā)作和復(fù)發(fā)時頭部MRI

1 m后MRI(2018年1月17日)示相同序列T2相(A)和Flair相(B)白質(zhì)高信號消失，SWI(C)無明顯變化