健康老年人腦白質(zhì)病變體積與認(rèn)知障礙的關(guān)系

馮 麗， 溫宏峰， 方建偉， 馬翠紅， 李愛芹, 朱海暴

腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis,LA)也稱腦白質(zhì)病變(White matter lesions,WMLs)其特征是在磁共振成像(MRI)上觀察到的腦室周圍或深部白質(zhì)的點(diǎn)狀或斑片狀高信號(hào)。磁共振影像學(xué)已經(jīng)證實(shí)，白質(zhì)改變可能損害LA患者的認(rèn)知功能，隨著腦白質(zhì)病變的程度加重，認(rèn)知功能可能會(huì)下降。而LA老年人更容易患上癡呆癥[1]。目前研究證實(shí)LA認(rèn)知障礙臨床特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為與執(zhí)行功能和信息處理速度等[2]。也有相關(guān)學(xué)者調(diào)查表明,LA伴輕度認(rèn)知障礙的早期表現(xiàn)主要是注意力與計(jì)算下降，而記憶力減退、視空間能力削弱,而語(yǔ)言能力、定向力、抽象能力、命名能力方面也未發(fā)生損害[3]。因LA在認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展中所起的作用機(jī)制尚不明確，近幾年來(lái)，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，功能磁共振越來(lái)越多地被用于認(rèn)知功能障礙的研究中。近來(lái)，彌散張量成像技術(shù)(DTI)、靜息狀態(tài)功能MRI(rsRs rs-MRI)和磁共振波譜技術(shù)(MRS)已被用于探討LA患者認(rèn)知障礙的潛在機(jī)制?；隗w素的形態(tài)學(xué)分析方法(voxel-based morphometry,VBM)是一種廣泛用于在不同區(qū)域?qū)Π踪|(zhì)體積進(jìn)行定量測(cè)量的自動(dòng)化技術(shù)。研究表明，當(dāng)LA患者的WML體積增加到25%時(shí)，臨床癥狀會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)，表明它可能是誘發(fā)認(rèn)知障礙的最小體積[4]。而且隨著LA病變體積的增加，認(rèn)知功能障礙亦逐漸加重。本次研究利用量化LA體積研究WMH總體積的影響以及它們對(duì)認(rèn)知的特定位置影響。說(shuō)明LA與輕度認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象(含納入和排除標(biāo)準(zhǔn)) 2015年1月1日-2017年1月1日在承德市中心醫(yī)院門診患者年齡在50～77歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在50～79歲之間；(2)未服用影響認(rèn)知功能的藥物；(3)無(wú)影響神經(jīng)心理檢查的疾病，包括聽力、視力嚴(yán)重障礙、失語(yǔ)、優(yōu)勢(shì)側(cè)偏癱等；(4)無(wú)精神病史，如抑郁、焦慮、精神分裂癥等，漢密頓抑郁量表評(píng)分<7分，排除抑郁及特定原因引起的認(rèn)知功能減退；(5)體內(nèi)無(wú)金屬物品，能夠配合完成半小時(shí)左右的常規(guī)及功能磁共振成像檢查；(6)可以配合完成認(rèn)知功能評(píng)價(jià)MMSE、MoCA測(cè)評(píng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有精神病史者、先天精神發(fā)育遲緩或嚴(yán)重焦慮抑郁癥等精神疾病史；(2)符合帕金森病、額顳葉癡呆或亨廷頓病等可引起腦功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，CT/MRI檢查提示陳舊性腦梗死、神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變或者其他病變引起的CI；(3)有其他病因?qū)е碌陌V呆(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、腫瘤、感染、代謝性疾病，正常壓力腦積水，葉酸、維生素B12缺乏，甲狀腺功能低下等)；(4)有頭部外傷、癲癇，或特殊藥物服用史者；或過(guò)去6個(gè)月內(nèi)確定為酒精或藥物依賴者；(5)有意識(shí)障礙、失語(yǔ)等其他影響認(rèn)知評(píng)測(cè)的疾病；(6)嚴(yán)重心臟、肺臟、肝臟、腎臟功能障礙；重度內(nèi)分泌、感染性、中毒性腦病患者；嚴(yán)重胃腸道疾病、腫瘤等。

本研究得到承德市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),所有被試者均簽署知情同意書。

1.2 方 法

1.2.1 認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination,MMSE) ：包括時(shí)間定向、地點(diǎn)定向、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、短時(shí)記憶、視空間能力、語(yǔ)言方面。滿分30分，正常值范圍文盲≥17分；小學(xué)≥ 20分；初中及以上≥24分。蒙特利爾認(rèn)知量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)：采用MoCA北京版,該量表從交替連線測(cè)驗(yàn)、視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、句子復(fù)述詞語(yǔ)流暢性、抽象、延遲同憶和定向這11項(xiàng)檢查內(nèi)容,共計(jì)30分。MoCA英文原版的測(cè)試結(jié)果顯示正常值為>26分，如受教育年限≤12 y則加1分。

1.2.2 影像學(xué)數(shù)據(jù)采集及后處理 我們使用FMRIB軟件庫(kù)(FSL)程序中的3個(gè)圖譜，并使用基于集群的WMH分割工具箱對(duì)被試的MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行了處理。分割前，所有圖像都由放射科醫(yī)生仔細(xì)檢查以確定偶然發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。分析中排除了出血性、缺血性或腔隙性梗死的患者或其他神經(jīng)放射學(xué)附帶現(xiàn)象。(1)預(yù)處理：首先將FLAIR和T1WI數(shù)據(jù)配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)空間；(2)在這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)空間中，根據(jù)解剖學(xué)知識(shí)計(jì)算某一白質(zhì)區(qū)域(由根據(jù)模板劃分的一簇體素組成，如側(cè)腦室旁、深部皮質(zhì)下)距離腦室邊界的距離，然后結(jié)合信號(hào)強(qiáng)度特征計(jì)算其屬于特定組織類型(白質(zhì)、灰質(zhì)和腦脊液)的概率。WMH需要滿足在T1WI表現(xiàn)為低信號(hào)，F(xiàn)LAIR表現(xiàn)為高信號(hào)；(3)計(jì)算該白質(zhì)區(qū)域的信號(hào)強(qiáng)度，并將其與某種組織類型(白質(zhì)、灰質(zhì)和腦脊液)的平均強(qiáng)度進(jìn)行比較，得到該白質(zhì)區(qū)域的信號(hào)強(qiáng)度特征；(4)然后我們使用K-近鄰(K-NN，一種有監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)算法)算法結(jié)合解剖位置、體素簇的大小以及MRI信號(hào)強(qiáng)度特征以確定該體素簇屬于腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH)或非WMH(此前，該方法經(jīng)過(guò)如下驗(yàn)證：在10位被試中，找一個(gè)新的體素簇，查詢觀察提取以上特征，應(yīng)用分類模型計(jì)算其準(zhǔn)確檢測(cè)出WMH的概率，找到最合適的信號(hào)強(qiáng)度閾值)；(5)定義信號(hào)強(qiáng)度閾值，完成WMH地圖的創(chuàng)建，然后分割成子區(qū)域，包括全腦WMH、腦室周圍WMH以及深部皮質(zhì)下WMH；(6)使用FMRIB(快速)工具自動(dòng)分割所有被試的WMH集群并計(jì)算其體積大小。

2 結(jié) 果

2.1 LA患者一般情況 按CDR、MMSE、MoCA評(píng)分將患者分為認(rèn)知功能正常(cognitive normal,CN)即(對(duì)照組)[CDR=0，MMSE>24(初中及以上)/20(小學(xué))/17(文盲) 分，MoCA均≥26 分]和輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)[CDR=0.5，MMSE>24(初中及以上，受教育年限>6 y)/20(小學(xué)，0<受教育年限≤6 y)/17(文盲) 分，MoCA 得分低于26 分]。 兩組在性別、年齡及受教育程度方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 腦白質(zhì)損傷體積與認(rèn)知功能評(píng)分之間的偏相關(guān)分析 全腦、側(cè)腦室旁及深部皮質(zhì)下白質(zhì)損傷體積與認(rèn)知功能評(píng)分MMSE及MoCA有偏相關(guān)性；且均為負(fù)相關(guān)(P<0.05)，說(shuō)明全腦體積與MoCA的相關(guān)性比與MMSE相關(guān)性大；而且，腦室旁白質(zhì)疏松體積與深部白質(zhì)疏松體積相比，與認(rèn)知功能具有顯著的相關(guān)(見表2)。

2.3 腦白質(zhì)疏松體積認(rèn)知功能障礙的特點(diǎn) 將腦白質(zhì)疏松體積輕度認(rèn)知功能障礙組與腦白質(zhì)疏松體積認(rèn)知功能正常組比較。腦白質(zhì)疏松輕度認(rèn)知功能障礙組在執(zhí)行功能、注意力、語(yǔ)言及記憶力方面評(píng)分差異具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05) (見表3)。

表1 認(rèn)知功能正常與 LA-MCI患者一般情況比較

*：ANOVA

表2 全腦、側(cè)腦室旁、皮質(zhì)下腦白質(zhì)損傷體積與認(rèn)知功能的關(guān)系

P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

表3 WMLV認(rèn)知功能障礙的特點(diǎn)

P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

3 討 論

LA在人群中發(fā)生率極高，在臨床觀察中我們發(fā)現(xiàn)癥狀性LA最常見的臨床表現(xiàn)是認(rèn)知功能障礙，且是卒中和癡呆的重要危險(xiǎn)因素[5,6]。并且，隨著年齡的增長(zhǎng)，其發(fā)病率逐漸增高。隨著社會(huì)老齡化的進(jìn)展,LA及其所致認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系,日益引起人們的重視。本次研究采用總LA體積、腦室旁LA體積及深部LA體積分別與MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明LA總體積與MMSE評(píng)分具有相關(guān)性。這與既往研究發(fā)現(xiàn)總WML體積與MMSE評(píng)分有顯著相關(guān)性[7,8]結(jié)果一致。本研究雖然發(fā)現(xiàn)WMLs體積的增加確實(shí)與較低的MMSE評(píng)分相關(guān)，但是相關(guān)性并不高。而在評(píng)估總WMLs體積與MoCA評(píng)估的總認(rèn)知功能之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MoCA與總WMLs體積的關(guān)系比MMSE要高。原因可能與MMSE主要評(píng)估語(yǔ)言、注意力和記憶為主的認(rèn)知功能為癡呆的初篩量表[9]。而與MMSE相比，MoCA是(將認(rèn)知功能分為了視空間與執(zhí)行、命名、注意力、抽象、語(yǔ)言、延遲回憶及定向力這7大部分)涵蓋了認(rèn)知功能的各個(gè)領(lǐng)域，且對(duì)于認(rèn)知功能障礙評(píng)估性具有較高的敏感和特異性，特別適用與對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙的評(píng)估[10]有關(guān)。

既往對(duì)LA區(qū)域研究都基于WMLs磁共振視覺(jué)量表，將分LA為腦室旁LA和深部LA。雖然本次的研究樣本量相對(duì)較小，但我們使用了3D FLAIR成像，可以更準(zhǔn)確地量化LA體積。本研究在不同區(qū)域LA體積分析中，發(fā)現(xiàn)腦室旁LA體積與MMSE及MoCA評(píng)估的總體認(rèn)知功能有顯著關(guān)系。一項(xiàng)定量研究同樣發(fā)現(xiàn)，腦室旁LA體積與MMSE表現(xiàn)有顯著關(guān)系[11]。很多研究表明LA體積對(duì)神經(jīng)功能包括認(rèn)知有不利影響。不僅如此，還發(fā)現(xiàn)LA體積與不同認(rèn)知領(lǐng)域相關(guān)[12,13]。之前研究發(fā)現(xiàn)額葉LA與執(zhí)行功能障礙有關(guān)，以及枕葉LA對(duì)情景記憶有影響，顳葉LA記憶能力較差[14]。這可能是由于LA部位影響上、下縱向束結(jié)構(gòu)相互作用所致，破壞了神經(jīng)纖維連接性和結(jié)構(gòu)完整性所致[15]。而腦室旁LA體積破壞了皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路的結(jié)構(gòu)和功能，因此腦室旁LA體積與認(rèn)知功能障礙有顯著相關(guān)。在分析比較WMLs體積伴輕度認(rèn)知障礙組和WMLs體積伴認(rèn)知功能正常組與MoCA各區(qū)域與之間的關(guān)系時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)WMLs體積伴輕度認(rèn)知障礙組，其認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為視空間及執(zhí)行能力、注意力和記憶力方面。這與既往WMLs與認(rèn)知功能關(guān)系Meta分析研究，發(fā)現(xiàn)LA體積與執(zhí)行功能、記憶和信息處理速度表現(xiàn)之間存在一致的負(fù)相關(guān)[16]結(jié)論一致。也有的研究卻發(fā)現(xiàn)LA體積與較低的執(zhí)行功能水平相關(guān)，但與記憶或其他認(rèn)知功能無(wú)關(guān)。除此之外，發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有明顯認(rèn)知功能障礙的老年個(gè)體中LA總體積越大，執(zhí)行功能越差，而這種聯(lián)系與總灰質(zhì)體積無(wú)關(guān)[17]。多數(shù)研究認(rèn)為L(zhǎng)A早期對(duì)執(zhí)行功能有影響，這表明LA可能歸因于“正?！彼ダ系脑缙谡J(rèn)知衰退病因，并可能解釋其他認(rèn)知系統(tǒng)有下降的趨勢(shì)。也可以認(rèn)為L(zhǎng)A與其他認(rèn)知能力的惡化有關(guān)，包括工作記憶、語(yǔ)義記憶、甚至情節(jié)記憶[18,19]。因此，LA與認(rèn)知能力下降有關(guān)。 雖然LA體積與多個(gè)認(rèn)知功能障礙相關(guān)，但LA解剖部位與特定認(rèn)知功能障礙相關(guān)。

綜上所述，LA的進(jìn)展是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，通過(guò)體積測(cè)定可以連續(xù)地觀察到這種進(jìn)展，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于LA認(rèn)知功能的研究集中于記憶力和執(zhí)行功能，本研究與國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)論一致。本研究仍有不完善之處，如采用的是樣本量較小，所采用的認(rèn)知測(cè)評(píng)方法較簡(jiǎn)單，未來(lái)的研究通過(guò)擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行縱向隨訪，對(duì)LA所致的認(rèn)知功能損傷特點(diǎn)及機(jī)制將提供更有說(shuō)服力的信息。