宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級合并高危型HPV感染行宮頸環(huán)形電切術(shù)與聚焦超聲治療的療效對比

林 琳，傅亞均

宮頸癌是常見的女性惡性腫瘤疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，在所有惡性腫瘤中排名第8位，是僅次于乳腺癌威脅女性健康的生殖系統(tǒng)疾病[1-3]。人乳頭瘤病毒（human papilloma virus,HPV）感染是宮頸癌常見的誘發(fā)因素，根據(jù)組織來源不同，可將宮頸癌分為宮頸鱗狀細(xì)胞癌和宮頸腺癌，依據(jù)病變細(xì)胞累及上皮細(xì)胞程度的不同可將其分為I、II、III 3個級別[4-7]。臨床上常用的治療方法為宮頸環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure, LEEP）治療和聚焦超聲治療[8]。本研究探討LEEP和聚焦超聲術(shù)治療宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）Ⅰ級合并高危型HPV感染的效果差異，以指導(dǎo)臨床CIN治療。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性分析2015年2月—2017年10月在我院治療的CINⅠ級患者67例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理活檢診斷為CINⅠ級；②HPV-DNA基因芯片檢測為高危型HPV。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個月內(nèi)接受過宮頸物理、手術(shù)治療；②合并有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；③合并生殖器官的急性或亞急性炎癥，如陰道炎、盆腔炎等。根據(jù)患者選取的治療方案分為LEEP組（n=35）和超聲組（n=32），2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

表1 2組一般資料Table 1 General information of patients in 2 groups

1.2 治療 LEEP組患者于月經(jīng)干凈后的 3 ～ 7 d后進(jìn)行。術(shù)前行白帶常規(guī)、血常規(guī)、心電圖、肝、腎功能等相關(guān)檢查并確定無異常。LEEP國產(chǎn)環(huán)切刀，以移行帶外周圍 3 ～ 5 mm為切除范圍，15 ～ 25 mm為錐切深度。切除后用電凝球電凝止血。術(shù)后口服抗生素預(yù)防感染，維持治療3 d。

聚焦超聲組患者于月經(jīng)干凈后 3～7 d 后行聚焦超聲手術(shù)，應(yīng)用重慶 CZF-1 型超聲波婦科治療儀，調(diào)節(jié)治療參數(shù)：治療頻率范圍 9～10 MHz，功率4～5 W?；颊呷“螂捉厥?，常規(guī)消毒外陰、陰道、宮頸，暴露宮頸，檢查治療頭，確定功率輸出有效，根據(jù)病變范圍大小設(shè)置好治療參數(shù)， 執(zhí)筆式握住宮頸治療槍手柄，治療頭以宮頸口為中心，對準(zhǔn)并緊貼宮頸口內(nèi)口，由內(nèi)向外以 5～10 mm/s 的速度進(jìn)行環(huán)行掃描，范圍以超出病變邊緣 3 mm 為準(zhǔn)， 第2遍按逆時針由內(nèi)向外掃描整個病變區(qū)，重復(fù)掃描 2～3 遍，直至整個治療區(qū)出現(xiàn)明顯充血腫脹。 治療由專人操作，囑咐所有患者治療后保持外陰清潔，3個月內(nèi)禁止性生活。

1.3 術(shù)后隨訪及隨訪指標(biāo) 術(shù)后2個月內(nèi)進(jìn)行隨診，1次/周，觀察陰道分泌物、陰道出血量、月經(jīng)情況及宮頸創(chuàng)面修復(fù)情況?；颊咝g(shù)后第1年每隔3個月復(fù)查1次，以后每半年復(fù)查 1 次。術(shù)后6個月陰道鏡檢查無異?；蚧顧z證實(shí)無CIN病變?yōu)橛行А?個月后HPV未檢測出為轉(zhuǎn)陰。

1.4 檢測 HPV-DNA 檢查采用PCR+膜雜交法，所需試劑盒均采用凱普公司人乳頭瘤病毒21種HPV核酸分型檢測試劑盒。實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。根據(jù) HPV-DNA 導(dǎo)流雜交技術(shù)檢測患者的 HPV 轉(zhuǎn)陰率。HPV核酸分型檢測：用 HPV核酸分型檢測試劑盒（PCR+膜雜交法），應(yīng)用DNA 導(dǎo)流雜交技術(shù)，結(jié)合專業(yè)數(shù)碼凝膠成像與分析系統(tǒng)，通過低密度芯片膜雜交顯色檢測判斷中國人群中廣泛分布的 21種 HPV 基因型，本研究只計(jì)算 HPV-DNA 檢測結(jié)果為高危型的患者。

陰道出血量檢測采用稱量法，將陰道流出的血液用紗布、衛(wèi)生巾等稱量，可用其差值除以1.05即為實(shí)際出血量。隨時監(jiān)測患者陰道分泌情況，及時記錄陰道出血時間、陰道排液時間。陰道排液量檢測采用容積測量法將陰道排出的液體用有刻度的容量杯稱量（ml）。宮頸創(chuàng)面愈合時間（周）檢測：記錄手術(shù)后時間及創(chuàng)面愈合時間，其時間差值即為宮頸創(chuàng)面愈合時間。

2 結(jié) 果

2.1 2組手術(shù)情況比較 LEEP組和超聲組手術(shù)時間、術(shù)中出血量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表2。

表2 2組手術(shù)情況比較Table 2 Comparison of operative conditions between 2 groups

2.2 2組術(shù)后陰道出血量、排液量等指標(biāo)比較 超聲組陰道出血量、出血時間、排液量、排液時間和宮頸創(chuàng)面愈合時間明顯少于LEEP組（P均＜0.05），見表3。

2.3 2組治療6個月療效比較 隨訪6個月時，超聲組和LEEP組治療有效率分別為87.50%和91.43%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.016，P=0.900），LEEP組和超聲組分別有3例和4例6個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)CIN病變存在。

2.4 2組治療后HPV轉(zhuǎn)陰率比較 超聲組和LEEP組治療后HPV轉(zhuǎn)陰率分別為94.29%和93.75%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（校正χ2=0.170，P=0.672）。

2.5 2組治療前后血清炎性因子比較 2組術(shù)后7 d IL-2、IL-6、CRP和TNF-α較術(shù)前明顯降低（P均＜0.05）；2組術(shù)后7 d 上述血清炎性因子變化值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表4～ 6。

3 討 論

HPV是基因組全長為7900 bp的雙鏈環(huán)狀DNA病毒。HPV感染后常易發(fā)展為CIN。根據(jù)組織來源不同將CIN分為I、II、III 3個等級，且累及宮頸上皮細(xì)胞的程度依次加深。其發(fā)生發(fā)展過程相對緩慢，一般從CIN I級發(fā)展為III級并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為子宮頸癌所需時間大概為數(shù)年或十余年，是一個漸進(jìn)性過程。在此過程中，子宮頸上皮細(xì)胞病變處于動態(tài)，可經(jīng)歷消退、持續(xù)和發(fā)展。在CIN漸進(jìn)性發(fā)展過程中，若加強(qiáng)HPV檢查，定期隨訪，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，對降低CIN甚至宮頸癌發(fā)生率和病死率具有重要意義[9-11]。臨床上治療CIN常見的方法有3種，包括手術(shù)治療，包含激光、微波、冷凍等技術(shù)在內(nèi)的物理治療和單藥局部藥物治療。手術(shù)治療是目前根治CIN的關(guān)鍵且惟一的方法，但由于手術(shù)作為創(chuàng)傷性療法對患者子宮頸表面造成傷害，易形成子宮頸創(chuàng)面瘢痕，導(dǎo)致子宮頸狹窄甚至閉鎖，形成宮頸管粘連影響患者的生活質(zhì)量，甚至對患者受孕率、自然分娩、早產(chǎn)、胎膜早破或低出生體質(zhì)量兒的發(fā)生等都會產(chǎn)生一定影響，尤其不利于未婚未孕女性。傳統(tǒng)物理療法是一種從外及內(nèi)利用熱切除或冷切除方法消除病灶，治療時損傷宮頸表面易造成創(chuàng)面結(jié)痂，進(jìn)而提高出血率，并可形成宮頸瘢痕，不利于患者預(yù)后效果。單純局部藥物療法往往只作為輔助治療方法，療效并不顯著[12-13]。

表3 2組陰道出血量、排液量等指標(biāo)比較Table 3 Comparison of vaginal bleeding volume, drainage volume and other indicators between 2 groups

表4 LEEP組術(shù)前與術(shù)后7 d血清炎性因子比較（±s，n=35）Table 4 Comparison of serum inflammatory factors before treatment and 7 days after treatment in LEEP group (±s, n=35)

表4 LEEP組術(shù)前與術(shù)后7 d血清炎性因子比較（±s，n=35）Table 4 Comparison of serum inflammatory factors before treatment and 7 days after treatment in LEEP group (±s, n=35)

t值 23.886 13.209 24.286 18.915 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表5 超聲組術(shù)前與術(shù)后7 d血清炎性因子比較（±s，n=32）Table 5 Comparison of serum inflammatory factors before treatment and 7 days after treatment in ultrasound group (±s, n=32)

表5 超聲組術(shù)前與術(shù)后7 d血清炎性因子比較（±s，n=32）Table 5 Comparison of serum inflammatory factors before treatment and 7 days after treatment in ultrasound group (±s, n=32)

時間 IL-2(U/L) IL-6(U/L) CRP(mg/L)TNF-α(U/L) 治療前 23.40±3.20 33.03±4.89 39.77±6.93 32.03±7.19 治療后 13.81±4.33 20.78±5.81 22.51±7.10 19.81±7.54 前后差值 d 9.89±2.01 12.10±2.10 16.27±3.12 12.28±6.21 t值 27.912 32.082 29.035 11.010 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表6 2組術(shù)后7 d血清炎性因子變化值比較（±s）Table 6 Comparison of the difference of serum inflammatory factors 7 days after treatment between 2 groups (±s)

表6 2組術(shù)后7 d血清炎性因子變化值比較（±s）Table 6 Comparison of the difference of serum inflammatory factors 7 days after treatment between 2 groups (±s)

時間 n IL-2(U/L) IL-6(U/L)CRP(mg/L)TNF-α (U/L)LEEP 組 35 8.11±2.01 11.87±5.3216.82±4.10 13.01±4.10 超聲組 32 9.89±2.01 12.10±2.1016.27±3.12 12.28±6.21 t值 0.408 0.229 0.613 0.573 P值 0.685 0.820 0.550 0.568

近年來臨床新興治療HPV感染導(dǎo)致的I級CIN的途徑是聚焦超聲技術(shù)。其原理是利用聚焦后的超聲波能穿透機(jī)體軟組織的特性，將體外電聲換能器產(chǎn)生的多束超聲波聚焦在體內(nèi)病灶，在病灶中心產(chǎn)生的高能密度區(qū)并造成凝固性破壞，實(shí)現(xiàn)從內(nèi)而外對病灶組織的破壞[14]。該方法對周圍正常組織影響較小，在治療子宮內(nèi)膜異位癥、宮頸糜爛及子宮肌瘤等婦科病方面取得了較好的效果。

LEEP是利用超高頻低壓電刀新技術(shù)產(chǎn)生的高溫形成細(xì)胞蒸發(fā)，蒸發(fā)細(xì)胞受損產(chǎn)生切口，由此切口進(jìn)入病灶并應(yīng)用電切和電凝，有利于減少術(shù)中出血量，對鄰近組織造成的損傷小。龍馨等[15]報(bào)道LEEP對病理檢查結(jié)果影響小，與蔣燕明等[16]報(bào)道結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示超聲組陰道出血量、出血時間、排液量、排液時間和宮頸創(chuàng)面愈合時間明顯少于LEEP組，其原因可能是聚焦超聲利用聚焦后產(chǎn)生的巨大熱能且其特有的組織穿透性、定位性和聚焦部位的強(qiáng)大能量產(chǎn)生的對病灶組織不可逆的損傷，對鄰近組織無影響，較LEEP效果更顯著。此外，本研究結(jié)果顯示超聲組和LEEP組治療有效率、HPV轉(zhuǎn)陰率差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聚焦超聲技術(shù)與LEEP術(shù)在HPV轉(zhuǎn)陰率和療效方面差別不大，均能有效治療I級CIN。

宮頸疾病刺激及手術(shù)創(chuàng)傷均會引起機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)時會出現(xiàn)細(xì)胞液的大量外露，組織液中主要炎癥因子IL-2、IL-6、TNF-α、CRP屬于炎癥介質(zhì)，當(dāng)創(chuàng)傷引起應(yīng)激反應(yīng)時，這幾種炎癥介質(zhì)水平升高，檢測炎癥因子的水平變化可為患者的病情發(fā)展及預(yù)后提供評估參考。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)LEEP組和超聲組術(shù)后7 d IL-2、IL-6、CRP和TNF-α較術(shù)前明顯降低；LEEP組和超聲組術(shù)后7 d IL-2、IL-6、CRP和TNF-α及手術(shù)前后變化值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明2種術(shù)式均能顯著改善患者宮頸的炎癥狀態(tài)且療效無差別。

綜上所述，LEEP治療和聚焦超聲治療I級CIN合并高危型HPV感染均有較好的效果，但聚焦超聲術(shù)后陰道排液、出血情況輕，宮頸創(chuàng)面愈合快。本研究創(chuàng)新之處在于，通過對比LEEP和聚焦超聲術(shù)對CIN患者陰道出血量、出血時間、排液量、排液時間、宮頸創(chuàng)面、有效率及HPV轉(zhuǎn)陰率的差異，以確定各自的臨床價(jià)值和優(yōu)勢，為臨床治療提供更加準(zhǔn)確的適應(yīng)范圍。