IGF-I與IGFBP-1預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)生的價(jià)值

陳文增 朱光 熊智慧 魏婧

臨床上通常將孕婦孕前血壓正常而于妊娠20周后發(fā)生尿蛋白和高血壓的特發(fā)病定義為子癇前期（preeclampsia，PE），其發(fā)病率約為5%，可累及多個(gè)臟器，嚴(yán)重者可引發(fā)母嬰死亡[1]。PE多發(fā)生于妊娠中晚期，發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，由于其可引發(fā)嚴(yán)重后果，故而如何預(yù)測(cè)PE已經(jīng)成為了一個(gè)重點(diǎn)課題。梅吉等[2]研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期的有關(guān)血清指標(biāo)可以反映PE狀況。金爽等[3]研究顯示，在妊娠早期階段，某些生長(zhǎng)因子可觸發(fā)炎癥反應(yīng)，使得氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生。胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGFs）是一種胎盤蛋白，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBPs）可調(diào)節(jié)IGFs的表達(dá)。張俊榮等[4]研究顯示胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1（IGFBP-1）的表達(dá)可能與PE發(fā)生具有密切關(guān)系。本研究采用ELISA試劑盒檢測(cè)孕11～13周母體血清中的IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平，探討妊娠早期IGF-Ⅰ、IGFBP-1水平預(yù)測(cè)PE發(fā)生的價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 以2012年2月至2015年5月在本院門診檢查的539例妊娠婦女血清樣本為基礎(chǔ)，經(jīng)門診定期隨訪，在妊娠20周后診斷為PE的孕婦共52例，將其設(shè)為研究組，同時(shí)選取同期180例健康孕婦為對(duì)照組。PE診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg伴有蛋白尿≥0.3g/24h，或隨機(jī)尿蛋白(+)。對(duì)照組健康孕婦的選取標(biāo)準(zhǔn)：孕前及妊娠后均未發(fā)現(xiàn)高血壓，無系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕等風(fēng)濕免疫性疾病，無肝臟、腎臟等全身性疾病或慢性消耗性疾病，無糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退癥等，并定期隨訪至分娩。兩組孕婦年齡、BMI、臍血流指數(shù)、收縮壓、舒張壓、采血孕周、初產(chǎn)數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；但與對(duì)照組比較，研究組分娩孕周較短、新生兒出生體重較輕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

1.2 方法 兩組研究對(duì)象均于孕11～13周留取晨起空腹肘靜脈血5ml，靜置2h后3 000r/min離心20min，分離血清，于－80℃冰箱冷藏待測(cè)。采用ELISA試劑盒（美國(guó)ALPCO公司）檢測(cè)血清IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平，所有檢測(cè)均在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室并嚴(yán)格按照說明書操作進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用ROC曲線評(píng)價(jià)血清IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平預(yù)測(cè)PE發(fā)生的效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦IGF-Ⅰ、IGFBP-1值比較 研究組血清

IGF-Ⅰ水平明顯高于對(duì)照組，IGFBP-1水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表1 兩組孕婦一般資料比較

表2 兩組孕婦血清IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平比較（ng/ml）

2.2 血清IGF-Ⅰ、IGFBP-1水平預(yù)測(cè)PE發(fā)生的效能 血清IGF-Ⅰ及IGFBP-1對(duì)PE預(yù)測(cè)均具有較高的靈敏度，其中IGF-Ⅰ預(yù)測(cè)PE發(fā)生的靈敏度為85.01%，特異度為 80.43%，AUC 為 0.865，95%CI：0.811～0.921，P＜0.05；IGFBP-1預(yù)測(cè)PE發(fā)生的靈敏度為78.10%，特異度為 79.65%，AUC 為 0.679，95%CI：0.627～0.752，P＜0.05；聯(lián)合檢測(cè)IGF-Ⅰ及IGFBP-1預(yù)測(cè)PE發(fā)生的靈敏度為80.23%，特異度為84.20%，AUC 為 0.845，95%CI：0.785～0.894，P＜0.05，見圖 1。

3 討論

雖然PE的發(fā)病原因和機(jī)制尚未完全明確，但其發(fā)病嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡。近年來研究發(fā)現(xiàn)IGFs及IGFBPs可能與PE的發(fā)病相關(guān)，使其逐漸成為研究熱點(diǎn)。沈婷等[6]研究顯示，在妊娠早、中期階段，孕婦血清中IGFs及IGFBPs表達(dá)發(fā)生波動(dòng)和改變時(shí)常預(yù)示PE的發(fā)生。劉春艷等[7]研究顯示，妊娠期如果IGF-Ⅰ表達(dá)水平過低且IGFBP-1水平升高，可能預(yù)示PE高風(fēng)險(xiǎn)，但孕周不同的孕產(chǎn)婦IGFs和IGFBPs表達(dá)變化趨勢(shì)及其是否適合于PE預(yù)測(cè)仍有不少爭(zhēng)議。此外，還有結(jié)果截然不同的研究顯示，IGF-Ⅰ升高且IGFBP-1降低可能預(yù)示著容易發(fā)生PE[8]。高麗等[9]研究顯示，在妊娠早期，PE患者IGFBP-1表達(dá)水平在不同時(shí)間段均會(huì)有所不同。在大多數(shù)研究中，采集樣本所處的孕周各不相同，因此，筆者認(rèn)為在不同孕周分別進(jìn)行指標(biāo)測(cè)定分析可能有助于提高整個(gè)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

本研究筆者以妊娠婦女在孕11～13周前瞻性留取的外周血液樣本為基礎(chǔ)，采用ELISA試劑盒檢測(cè)血清IGF-Ⅰ及IGFBP-1水平，經(jīng)過定期門診產(chǎn)檢，篩查出52例PE患者，與同期產(chǎn)檢的180例健康孕婦進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，孕早期IGF-Ⅰ水平的增加與PE發(fā)病具有緊密關(guān)系。胎盤功能失調(diào)引發(fā)的IGFs活性增加可能刺激持續(xù)分泌胎盤生長(zhǎng)激素，引發(fā)PE發(fā)病，而IGFBP-1則可對(duì)IGF-Ⅰ的活性進(jìn)行有效調(diào)節(jié)。研究組孕11～13周血清IGFBP-1水平明顯低于對(duì)照組，與Sifakis等[10]研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，以IGF-Ⅰ和IGFBP-1為單一指標(biāo)預(yù)測(cè)PE時(shí)，AUC分別為0.865和0.679，當(dāng)聯(lián)合檢測(cè)IGF-Ⅰ和IGFBP-1預(yù)測(cè)PE時(shí)，其AUC為0.845，這提示單獨(dú)以血清中IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平來預(yù)測(cè)PE價(jià)值較高，而且聯(lián)合檢測(cè)并未能顯著提高PE檢出率。為準(zhǔn)確分析IGF-Ⅰ及IGFBP-1在PE早期預(yù)測(cè)診斷中的價(jià)值，本研究排除了既往患有糖尿病、高血壓、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退癥等內(nèi)科疾患，并將參與研究的孕婦定期隨訪至分娩。由于本研究PE孕婦較少，故無法分析IGF-Ⅰ、IGFBP-1的變化在早發(fā)型、晚發(fā)型PE中是否有區(qū)別，尚待更多深入研究。

本研究顯示，孕11～13周血清IGF-Ⅰ水平升高及IGFBP-1水平降低的孕婦伴隨更高PE風(fēng)險(xiǎn)。雖然在臨床上，IGF-Ⅰ及IGFBP-1變化誘發(fā)PE的病理仍需探討，但是單獨(dú)檢測(cè)IGF-Ⅰ及IGFBP-1有助于PE的早期預(yù)測(cè)。