顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂危險(xiǎn)因素的臨床研究

郝以姝 楊宇宏 張志珺

未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（unruptured intracranial aneurysms，UIAs）在全球成年人群中患病率約為3.2%[1]。高分辨率MRI等神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展成熟使UIAs的檢出率日益增高，研究顯示UIAs的年破裂率大約在0.8%～2.0%[2-3]，表明大多數(shù)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（intracranial aneurysms，IAs）終生不會(huì)破裂。但由于各種不確定因素的存在，IAs一旦發(fā)生破裂，引起的蛛網(wǎng)膜下腔出血具有較高的致死率和致殘率，為非創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血的最主要原因（80%～85%）[4]。近些年，對(duì)UIAs破裂危險(xiǎn)因素的研究較多，但由于其病理生理學(xué)機(jī)制和自然史的復(fù)雜性，各研究仍存在爭(zhēng)議，尚未形成統(tǒng)一定論。因此，本研究回顧性分析IAs患者的臨床資料，探討IAs自然病程中發(fā)生破裂的可能危險(xiǎn)因素，以期為臨床實(shí)踐提供參考，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2008年1月至2016年3月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院的IAs患者183例（動(dòng)脈瘤227個(gè)），根據(jù)動(dòng)脈瘤破裂與否將其分為未破裂組和破裂組。未破裂組91例（動(dòng)脈瘤111個(gè)），男 41例，女50例，年齡36～84（62.79±1.14）歲；破裂組 92例（動(dòng)脈瘤 116個(gè)），男 26例，女 66 例，年齡 37～84（59.44±1.20）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）IAs未破裂和破裂均由顱腦DSA或者CTA檢查確診；（2）臨床資料完整；（3）患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血但經(jīng)全腦血管DSA檢查未發(fā)現(xiàn)IAs；（2） 創(chuàng)傷、感染導(dǎo)致的 IAs；（3）IAs合并動(dòng)靜脈畸形、煙霧病、腦腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 比較兩組患者一般資料 對(duì)兩組患者性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕翰　⑻悄虿　⒏咧Y）、煙酒史等情況及血清TG、TC、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白A1（ApoA-1）、載脂蛋白 B（ApoB）、脂蛋白 a等指標(biāo)進(jìn)行比較。

1.2.2 比較兩組患者IAs影像學(xué)資料 應(yīng)用德國(guó)西門(mén)子公司超高速64層螺旋CTA及美國(guó)GE公司大平板DSA，明確動(dòng)脈瘤部位，根據(jù)顱內(nèi)動(dòng)脈Williams環(huán)的構(gòu)成形成動(dòng)脈瘤部位1，包括：后交通動(dòng)脈、前交通動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、椎基底動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈，進(jìn)一步對(duì)這7個(gè)部位進(jìn)行整合形成動(dòng)脈瘤部位2，包括前循環(huán)（除外后交通動(dòng)脈）、后交通動(dòng)脈及后循環(huán)進(jìn)行比較。將動(dòng)脈瘤數(shù)量分為單發(fā)和多發(fā)，其中≥2個(gè)動(dòng)脈瘤為多發(fā)動(dòng)脈瘤；測(cè)量瘤體最大直徑，分為＜7mm、7～＜10mm、10～＜20mm；將動(dòng)脈瘤形態(tài)分為規(guī)則與不規(guī)則，有子囊、瘤體呈分葉狀的為不規(guī)則形態(tài)動(dòng)脈瘤。

1.3 IAs破裂風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（PHASES）評(píng)分及生長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（ELAPSS）評(píng)分 （1）ELAPSS模型：為2017年Backes等[5]提出的IAs生長(zhǎng)預(yù)測(cè)評(píng)分模型，該模型包括6個(gè)預(yù)測(cè)因子：早期蛛網(wǎng)膜下腔出血病史、動(dòng)脈瘤部位、年齡、人口學(xué)信息、動(dòng)脈瘤大小、動(dòng)脈瘤形狀，根據(jù)患者的ELAPSS評(píng)分可預(yù)測(cè)3年和5年動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。（2）PHASES模型：為2014年Greving等[6]提出的UIAs破裂風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型，該模型包括6個(gè)預(yù)測(cè)因子：種族、高血壓、年齡、動(dòng)脈瘤大小、既往蛛網(wǎng)膜下腔出血病史、動(dòng)脈瘤部位，基于該評(píng)分可評(píng)估動(dòng)脈瘤5年累積破裂率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。使用logistic回歸分析進(jìn)行變量篩選。采用PHASES和ELAPSS評(píng)分模型比較兩組評(píng)分，進(jìn)一步采用ROC曲線(xiàn)評(píng)價(jià)PHASES評(píng)分對(duì)IAs破裂的預(yù)測(cè)價(jià)值，并確定最佳界值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床一般資料的比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床一般資料的比較

由表1可見(jiàn)，破裂組年齡＜50歲、女性、高血壓患者所占比例顯著高于未破裂組，而糖尿病患者所占比例顯著低于未破裂組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者吸煙、飲酒、血脂情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者動(dòng)脈瘤特征的比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者動(dòng)脈瘤特征的比較[個(gè)（%）]

由表2可見(jiàn)，破裂組后交通動(dòng)脈、前交通動(dòng)脈及后循環(huán)動(dòng)脈瘤、不規(guī)則形態(tài)動(dòng)脈瘤、大直徑（10～＜20mm）動(dòng)脈瘤所占比例顯著高于未破裂組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。此外，未破裂組中，多發(fā)動(dòng)脈瘤患者17例（18.7%），與破裂組20例（21.7%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.265，P ＞0.05）。

2.3 IAs破裂危險(xiǎn)因素logistic回歸分析 見(jiàn)表3。

表3 IAs破裂危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

由表3可見(jiàn)，年齡＜50歲、高血壓、后交通動(dòng)脈動(dòng)脈瘤和后循環(huán)動(dòng)脈瘤、形態(tài)不規(guī)則動(dòng)脈瘤等危險(xiǎn)因素顯著增加動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)，而糖尿病降低了破裂風(fēng)險(xiǎn)（均P＜0.05）。

2.4 兩組的ELAPSS評(píng)分、PHASES評(píng)分比較 見(jiàn)表4。

由表4可見(jiàn)，破裂組ELAPSS和PHASES模型評(píng)分均顯著高于未破裂組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。進(jìn)一步采用ROC曲線(xiàn)對(duì)PHASES評(píng)分模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，分析結(jié)果見(jiàn)圖1。

表4 兩組的ELAPSS評(píng)分、PHASES評(píng)分比較

圖1 PHASES評(píng)分預(yù)測(cè)IAs破裂的ROC曲線(xiàn)

由圖1可見(jiàn)，PHASES評(píng)分模型預(yù)測(cè)IAs破裂的ROC AUC為0.668，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），根據(jù)靈敏度和特異度之和最大的方法確定PHASES評(píng)分模型預(yù)測(cè)IAs破裂的最佳界值為4.5分。

3 討論

IAs的患病率隨著人群年齡的增加呈上升趨勢(shì)[7]，但年齡對(duì)IAs破裂的影響，目前研究尚不統(tǒng)一。Greving等[6]發(fā)現(xiàn)年齡＞70歲為IAs破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Wermer等[8]也得出類(lèi)似結(jié)論；其風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與老年人動(dòng)脈血管壁硬化、順應(yīng)性下降、脆性增加有關(guān)。而近幾年對(duì)直徑＜5mm或7mm的顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤研究則得出相反結(jié)論：年齡＜50歲患者IAs破裂風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[9-10]。本研究提示：年齡＜50歲為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)合研究對(duì)象特點(diǎn)，分析可能的原因：（1）與老年人群相比，＜50歲的中青年患者可能存在更多因生活事件引起情緒激動(dòng)、血壓急劇改變，從而導(dǎo)致動(dòng)脈瘤破裂。在本研究中，破裂組＜50歲患者在發(fā)病前多有爬山、打麻將、性生活、與他人爭(zhēng)吵、田間劇烈勞動(dòng)、急性大量飲酒、體位急劇改變等誘因。（2）年齡＜50歲的IAs患者雖無(wú)動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素，但可能存在一些遺傳因素導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)先天缺陷，該類(lèi)患者破裂風(fēng)險(xiǎn)更大。（3）＜50歲的IAs患者對(duì)高血壓的知曉率、重視率較低，未能做好控制血壓等急性腦卒中的二級(jí)預(yù)防工作。破裂組＜50歲的高血壓患者共14例，其中僅有2例規(guī)律使用降壓藥物，余12例未曾使用藥物或者不規(guī)律用藥，血壓控制不理想。而高血壓在IAs的發(fā)生、發(fā)展和破裂中所起的作用一直以來(lái)備受關(guān)注。無(wú)論研究設(shè)計(jì)如何，研究多傾向于高血壓可導(dǎo)致IAs體積增大、破裂風(fēng)險(xiǎn)增加[6,9]，其可能的病理生理學(xué)機(jī)制為：（1）高血壓直接增加了動(dòng)脈瘤壁機(jī)械應(yīng)力；（2）高血壓激活了局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)，從而引起血管炎癥反應(yīng)、管壁彈力蛋白降解和血管壁的重塑[11-13]。Tada等[14]在老鼠動(dòng)脈瘤模型中發(fā)現(xiàn)使用肼苯達(dá)嗪、甲巰丙脯酸、氯沙坦控制血壓可明顯降低動(dòng)脈瘤的破裂率，但目前尚無(wú)在人群中的試驗(yàn)證實(shí)。芬蘭庫(kù)奧皮奧的研究則為“降壓藥可預(yù)防UIAs發(fā)展”這一觀(guān)點(diǎn)提供了間接證據(jù)[15]，研究顯示：未破裂組有更多的患者服用抗高血壓藥，而RIAs組則有更多的患者血壓控制不佳。

糖尿病或慢性血糖增高與IAs破裂的大樣本研究較少，且研究結(jié)果顯示：高血糖和IAs的關(guān)系并不明確[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)破裂組糖尿病患者比例顯著低于未破裂組，分析原因：（1）與未破裂組相比，破裂組患者相對(duì)年輕化，＜50歲患者比例顯著增高（20.7%＞8.7%），糖尿病患病率相對(duì)較低；（2）未破裂組患者主要來(lái)源于我院神經(jīng)內(nèi)科、老年科、內(nèi)分泌科，這些科室注重患者血糖的監(jiān)測(cè)和管理，糖尿病漏診率低；而破裂組大部分蛛網(wǎng)膜下腔出血患者入院時(shí)即存在意識(shí)障礙、循環(huán)障礙和嚴(yán)重肢體偏癱，直接入我院神經(jīng)外科、介入科和重癥監(jiān)護(hù)室治療，以上科室更多關(guān)注患者生命體征的平穩(wěn)，而容易忽略糖化血紅蛋白、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)等檢查，糖尿病漏診率相對(duì)較高；（3）本臨床研究局限于“有無(wú)糖尿病”的定性研究，尚未對(duì)患者平素血糖控制水平、慢性高血糖引起的微小血管病變等進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。

2015年《Stroke》雜志發(fā)布的UIAs患者管理指南指出：對(duì)UIAs破裂風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行的前瞻性研究一致認(rèn)可動(dòng)脈瘤大小和部位的預(yù)測(cè)作用[7]。大體積動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)更高，Akio等[18]發(fā)現(xiàn)直徑 3～4mm、5～6mm、7～9mm、10～24mm、≥25mm的IAs年破裂率分別為0.36%、0.50%、1.69%、4.37%和33.40%。本研究中，破裂組IAs平均直徑更大，但logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，仍有待于后期提高樣本數(shù)量進(jìn)一步驗(yàn)證。前交通和后交通動(dòng)脈瘤、前循環(huán)和后循環(huán)動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)的高低，目前尚未得到統(tǒng)一結(jié)論。Wiebers等[19]對(duì)1 692例患者（2 686個(gè)UIAs）平均隨訪(fǎng)4.1年，發(fā)現(xiàn)無(wú)蛛網(wǎng)膜下腔出血病史、直徑＜7mm組的前循環(huán)動(dòng)脈瘤無(wú)破裂，而后循環(huán)、后交通動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)達(dá)2.5%/年；2007年一項(xiàng)大型的UIAs匯總分析也顯示后交通動(dòng)脈瘤為獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。而2010年來(lái)自日本的研究則發(fā)現(xiàn)破裂的IAs均位于前循環(huán)，與上述研究結(jié)果相矛盾[9]。IAs部位的差異對(duì)破裂風(fēng)險(xiǎn)的影響可能與種族相關(guān)，由于日本和芬蘭患者破裂風(fēng)險(xiǎn)明顯高于中國(guó)、除芬蘭以外的歐洲、北美等地區(qū)的其他種族[5-6]，因此以日本人群為研究對(duì)象的結(jié)果是否適用于其他種族仍有待考量。本回顧性研究發(fā)現(xiàn)后交通、后循環(huán)動(dòng)脈瘤為破裂的顯著獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同上述大樣本的歐洲研究結(jié)果一致。

除了部位，IAs的形態(tài)在其自然史中同樣扮演重要角色，2012年Akio等[18]研究指出，形態(tài)不規(guī)則的IAs具有低壁切應(yīng)力、高振蕩切變指數(shù)的血流動(dòng)力學(xué)特征，因而更容易發(fā)生破裂。本研究中，無(wú)論是單因素分析還是多因素分析，動(dòng)脈瘤形態(tài)的不規(guī)則均可顯著增加動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)。

患者自身各因素及IAs的特征均影響IAs的形成、生長(zhǎng)和破裂。最新的UIAs相關(guān)評(píng)分模型-ELAPSS、PHASES評(píng)分[5-6]，可對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行量化分析，從而對(duì)IAs生長(zhǎng)和破裂風(fēng)險(xiǎn)實(shí)現(xiàn)更為全面綜合的評(píng)估。兩種評(píng)分模型納入的因素都是臨床上容易收集的資料，因此模型的實(shí)際可行性強(qiáng)。本研究中，破裂組患者ELAPSS評(píng)分和PHASES評(píng)分均顯著增高。ELAPSS評(píng)分用于預(yù)測(cè)IAs生長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)，破裂組評(píng)分高可間接提示具有高生長(zhǎng)傾向性的動(dòng)脈瘤更容易破裂，同Pablo等[20]研究結(jié)果相似。新近發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析也顯示：在對(duì)IAs患者的4年隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)，與大小穩(wěn)定者相比，有生長(zhǎng)傾向性的IAs更易破裂，前者年破裂發(fā)生率為0.1%，后者為3.0%[21]。本研究的PHASES評(píng)分ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果提示，臨床上該評(píng)分模型可用于預(yù)測(cè)IAs5年破裂風(fēng)險(xiǎn)，最佳界值為4.5分。

綜上所述，IAs破裂的發(fā)生是多因素共同參與的，本研究樣本量較小，且對(duì)部分危險(xiǎn)因素的分析局限于定性研究，仍需要大樣本、多中心的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。