我院131份藥品說明書【藥物—乙醇相互作用】信息標注情況調(diào)查

劉雅娟 徐宏 劉鑫 張欣 李雪松

中圖分類號 R95 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）13-1845-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.13.28

摘 要 目的：了解我院藥品說明書【藥物-乙醇相互作用（DEI）】信息的標注情況，為臨床合理用藥提供參考。方法：收集我院2017年有使用記錄的藥品說明書1 587份，根據(jù)《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》《化學藥品和生物制品說明書規(guī)范細則》對藥品說明書中DEI信息進行統(tǒng)計、分析。結(jié)果：含DEI信息的藥品說明書131份，其中口服劑型69份、注射劑型57份、外用劑型5份。無任何DEI標注信息的說明書占統(tǒng)計總數(shù)的91.75%。DEI信息分散在多個項目中，主要標注在【藥物相互作用】和【注意事項】項下，分別占71.76%和21.37%。在DEI警示信息中，其對各系統(tǒng)用藥的影響作用包括內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。結(jié)論：建議有關(guān)部門在藥品說明書標注規(guī)范中增加【DEI】專項，規(guī)范DEI的標注內(nèi)容 ，包括DEI是否會影響藥物療效、DEI潛在安全性問題的警告等信息，為藥品使用者提供準確的DEI信息，規(guī)避藥品不良反應的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 藥物-乙醇相互作用；藥品說明書；信息標注

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the information labeling for “Drug-ethanol interaction （DEI）” in drug package inserts of our hospital， to provide guidance for clinical rational drug use. METHODS： Collected 1 587 prescriptions for use in our hospital in 2017. DEI of drug package inserts were analyzed statistically according to Drug Pakcge Inserts and Label Management Regulation， Regulations for Chemical Drugs and Biological Products for Treatment. RESULTS： There were 131 drug package inserts containing DEI information， including 69 oral dosage forms， 57 injection forms and 5 external dosage forms. The drug package inserts without any DEI warning remarks account for 91.75% of the total statistics. The information labeling for DEI was dispersed in multiple projects， mainly tagged in the term of “Drug Interaction” and “Precautions”， 71.76% and 21.37% respectively. In the DEI warning remarks， its effect on the use of drugs in various systems includes the endocrine system， cardiovascular system， and central nervous system. CONCLUSIONS： It is suggested that the relevant departments should add “DEI” in the specification of drug package inserts and standardize the labeling content of DEI， including whether DEI will affect therapeutic efficacy of drugs， potential safety problems warning of DEI； it provides accurate DEI information for drug users and avoids the occurrence of ADR.

KEYWORDS Drug-ethanol interaction； Drug package inserts； Information labeling

藥品說明書是藥品情況說明的重要來源之一，其載明了藥品的重要信息，是醫(yī)師、藥師、患者選用藥品的法定指南?！端幤氛f明書和標簽管理規(guī)定》[1]第九條指出：藥品說明書的基本作用是指導安全、合理地使用藥品。然而，藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用的過程中會受到很多因素的影響，藥物-乙醇相互作用（Drug-ethanol interaction，DEI）也是影響藥效的因素之一[2]。乙醇對于藥物的影響可能會產(chǎn)生藥動學或藥效學方面的改變。有研究發(fā)現(xiàn)，乙醇對作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、作用于心血管系統(tǒng)的藥物和抗炎藥、止痛藥等多種藥物可產(chǎn)生抑制或促進其活性的作用[3]。鑒于臨床醫(yī)師選擇用藥最直接的信息來源就是藥品說明書，筆者搜集了吉林大學第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）有臨床用藥記錄的藥品說明書，對DEI信息的標注情況進行統(tǒng)計分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集我院2017年有臨床用藥記錄的藥品說明書 1 587份，包括通用名相同，但生產(chǎn)廠家不同的藥物；通用名、生產(chǎn)廠家相同，但劑型、規(guī)格不同的藥物。根據(jù)原食品藥品監(jiān)督管理局2006年頒布的《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》[1]和《化學藥品和生物制品說明書規(guī)范細則》[4]的要求，對每份藥品說明書中【注意事項】【藥物相互作用】【不良反應】【特殊人群用藥】【藥物過量】【藥代動力學】等項目中標注的DEI信息進行統(tǒng)計。其中，包含“乙醇”“酒精”“飲酒”字樣的全部納入統(tǒng)計范圍。參考《中國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）[5]、《新編藥物學》（17版）[6]對藥物進行分類。用Excel對數(shù)據(jù)進行處理。

2 結(jié)果與分析

2.1 納入藥品說明書情況

在1 587份藥品說明書中，標注DEI信息的有131份，共涉及110家生產(chǎn)企業(yè)。其中，國產(chǎn)企業(yè)70家、外資企業(yè)36家、合資企業(yè)4家。對所統(tǒng)計131份藥品說明書的藥物按系統(tǒng)進行分類，可分為17大類，排名前3位的分別為內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥（34份，占25.95%）、心血管系統(tǒng)用藥（20份，占15.27%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥（17份，占12.98%）。藥品說明書中按劑型分類DEI信息標注數(shù)量統(tǒng)計結(jié)果見表1。

由表1可見，未標注DEI信息有1 456份，占91.75%；標注DEI信息有131份，占8.25%。按藥品劑型分類時，含DEI信息的口服劑型標注率最高（69份，占52.67%），其次是注射劑型（57份，占43.51%）。

2.2 相關(guān)項目標注情況

在《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》[1]中對藥物相互作用標注沒有明確的要求，而在《化學藥品和生物制品說明書規(guī)范細則》[4]及《化學藥品非處方藥說明書規(guī)范細則》[7]中均明確規(guī)定，在藥品說明書的【注意事項】中必須列出影響藥物療效的因素（如食物、酒精等），在【相互作用】中應列出可能與該藥發(fā)生相互作用的藥物。131份藥品說明書中DEI的信息散列分布于多個項目中，標注項目并不統(tǒng)一，缺乏規(guī)范性。標注率最高的項目為【藥物相互作用】（94份，占71.76%），最低的為【藥物過量】（1份，占0.76%）。7份藥品說明書中在【藥物相互作用】和【注意事項】項均標注有DEI的信息，1份藥品說明書在【藥物相互作用】和【藥代動力學】均標注有DEI的信息，故單獨列出。含DEI信息所屬項目統(tǒng)計結(jié)果見表2。

2.3 DEI信息標注情況

2.3.1 DEI警示信息用語 在131份藥品說明書中，有48份藥品說明書明確標注了DEI信息，但表述詞語強弱不一，使用了“避免”“禁止”“慎用”等詞語。有些表述較為明確，便于理解，如“避免飲酒”“禁止與含酒精的液體同服”。但某些表述卻比較模糊，如“避免接觸酒精”，未明確是外敷還是內(nèi)服，亦或是兩者皆有，易使患者在用藥選擇時產(chǎn)生困惑。按照被強調(diào)的主語“飲酒”“含酒精的液體、藥物”“與酒精合用”等，筆者將收集到的DEI警示信息用語進行統(tǒng)計，結(jié)果見表3。

2.3.2 DEI警示信息中按影響系統(tǒng)分類的情況

（1）DEI對作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物的影響。在131份藥品說明書中，有28份藥品說明書中提示乙醇（酒精）與作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物同時使用可能發(fā)生相互作用，包括乙醇（酒精）可能使胰島素的降糖作用增強或減弱、導致或出現(xiàn)低血糖、使低血糖的作用加劇或縮短等。其中，1份藥品說明書明確指出，如同時使用酒精應降低胰島素的給藥量。DEI對血糖影響的標注信息統(tǒng)計結(jié)果見表4。

（2）DEI對作用于心血管系統(tǒng)藥物的影響。在131份藥品說明書中，有15份藥品說明書提示乙醇（酒精）會對降壓效果產(chǎn)生影響。 DEI對血壓影響的標注信息統(tǒng)計結(jié)果見表5。

（3）DEI對作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的影響。在131份藥品說明書中，有17份藥品說明書標注了乙醇（酒精）可能會對作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物產(chǎn)生影響的DEI信息，包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制加強、加深鎮(zhèn)靜作用等。但信息標注的表述內(nèi)容不一，如與酒精同時使用會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，不同的藥品說明書中采用了不同的詞語來描述，如“加深”“過度”“增加”等。DEI對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的標注信息統(tǒng)計結(jié)果見表6。

（4）DEI對其他藥物的影響。在131份藥品說明書中，有23份藥品說明書標注了乙醇（酒精）可能會對作用于其他系統(tǒng)的藥物產(chǎn)生影響的DEI信息，包括抑制藥物的吸收、增加藥物在體內(nèi)的含量、增加肝毒性、降低藥物的耐受性、產(chǎn)生累加效應、降低吸收速率、部分藥物與乙醇合用需調(diào)整劑量等。DEI對其他藥物影響的標注信息統(tǒng)計結(jié)果見表7。

3 討論

3.1 DEI信息標注情況

131份藥品說明書標注了DEI信息，但標注項目不統(tǒng)一，分散于【注意事項】【藥物相互作用】【藥物過量】【藥代動力學】等多個項目中。其中，71.76%標注在【藥物相互作用】中，21.37%標注在【注意事項】中，7份說明書在【藥物相互作用】【注意事項】兩項中均有標注，僅有1份來自國產(chǎn)企業(yè)，3份來自合資企業(yè)，3份來自外資企業(yè)，說明國內(nèi)外藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品說明書項目標注的規(guī)范性上存在一定的差異。美國現(xiàn)行的關(guān)于藥品說明書規(guī)范性的行業(yè)指南有《人用處方藥和生物制品說明書的用法用量部分形式和內(nèi)容規(guī)范化指南》[8]、《人用處方藥和生物制品說明書的臨床藥理作用部分形式和內(nèi)容規(guī)范化指南》[9]等，對藥品說明書的標注項目有詳盡規(guī)范化的指導意見。目前我國形成了以《中華人民共和國藥品管理法》（2001版）[10]、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》[11]為法律基礎(chǔ)，以《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》[1]為主體，以《化學藥品和生物制品說明書規(guī)范細則》[4]、《中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導原則》[12]、《化學藥品非處方藥說明書規(guī)范細則》[7]、《中成藥非處方藥說明書規(guī)范細則》[13]等各類規(guī)范性細則為輔的藥品說明書規(guī)范體系。但相較歐美國家的藥品說明書【注意事項】【藥物相互作用】撰寫的規(guī)范化細則，我國的藥品說明書的標注規(guī)定較為籠統(tǒng)，缺乏規(guī)范性，不同藥品說明書對于同一問題的描述方法各有不同，如在【注意事項】中對不應與乙醇（酒精）同時服用的警示語表達有些較為明確，如“應避免同時服用”“禁止飲用含酒精的液體或飲品”等，利于患者理解；但有些表述并不明確，如“酒精會增加藥物效應，藥物用量要另行調(diào)整”，藥品說明書提示乙醇（酒精）會影響藥效，需調(diào)整藥量，但并未標注具體如何調(diào)整，這種表述不明確的情況容易給患者和醫(yī)師在選擇用藥時帶來困惑，建議相關(guān)部門應針對藥品說明書中DEI信息標注不明確的問題責令生產(chǎn)企業(yè)進行補充修訂。

3.2 藥物與乙醇的相互作用

由標注的DEI信息可知，乙醇（酒精）可與作用于多個系統(tǒng)的藥物發(fā)生相互作用，如內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。

3.2.1 作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物與乙醇的相互作用 乙醇（酒精）與作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物同時使用可能發(fā)生的相互作用如表4所示可能出現(xiàn)三種情況：使胰島素的低血糖作用加劇或縮短；使降糖作用增強或減弱；使胰島素的需要量變少。有研究[14]顯示，糖尿病患者在使用胰島素進行降糖治療時使用酒精會加重胰島素引起的低血糖作用，延緩血糖的恢復。原因是胰島素引起低血糖的同時會使血清皮質(zhì)醇、生長激素、加壓素等激素升高，酒精會抑制上述激素升高。特別是磺脲類降糖藥與乙醇同時使用會引起嚴重的低血糖反應。因為乙醇在體內(nèi)的代謝主要通過乙醇脫氫酶催化變成乙醛再由乙醛脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為乙酸，最后分解成水和二氧化碳。而磺脲類降糖藥會抑制乙醛脫氫酶的作用，使乙醛在體內(nèi)大量蓄積導致患者中毒，同時乙醛的蓄積會加劇磺脲類降糖藥的代謝，從而引發(fā)嚴重的低血糖和不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)病變[15]，表現(xiàn)為頭暈、惡心，嚴重時可致精神錯亂、平衡失調(diào)等。該警示信息提示糖尿病患者應避免空腹飲酒或含乙醇的飲料，以免引起嚴重的低血糖。

同一生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的藥用成分相同的胰島素說明書的標注信息也不盡相同。如某國產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的精蛋白重組人胰島素注射液，商品名分別為甘舒霖N和甘舒霖N筆芯。甘舒霖N在【藥物相互作用】及【注意事項】的標注信息為“酒精可以加劇或者縮短胰島素導致的低血糖作用”，而甘舒霖N筆芯僅在【藥物相互作用】中僅標注了“不要飲用含酒精的飲料”，未提及與酒精同時使用會對血糖產(chǎn)生什么樣的后果。90%的患者首次使用藥品時都是通過閱讀藥品說明書來自助服藥的[16]。藥品生產(chǎn)企業(yè)有責任為患者提供內(nèi)容詳盡易懂的說明書。建議藥品生產(chǎn)企業(yè)應跟蹤藥品上市后的安全性、有效性，及時補充修訂藥品說明書內(nèi)容，如因未及時修訂說明書而造成患者用藥產(chǎn)生不良后果的應由該企業(yè)承擔主要責任。

3.2.2 作用于心血管系統(tǒng)的藥物與乙醇的相互作用 乙醇（酒精）與作用于心血管系統(tǒng)的藥物潛在的相互作用機制較為復雜。研究顯示，即使是同一類降壓藥，其與乙醇相互作用的機制也不盡相同[3]。有些藥物與乙醇同時使用會增加直立性低血壓的發(fā)生，如厄貝沙坦氫氯噻嗪片；有些藥物在服用者飲酒及血容量不足的情況下（如腹瀉、嘔吐）則會增強藥物的降壓效果，如鹽酸烏拉地爾注射液；有些藥物可在一定程度上影響服用者的反應速度，使服用者的駕駛及操作機械的能力受到影響，這種不良反應在服用者同時服用酒精時會更加顯著，如單硝酸異山梨酯緩釋片。也有相同藥用成分但不同生產(chǎn)廠家的藥物與乙醇同時使用產(chǎn)生相互作用的標注內(nèi)容不一致的情況。如產(chǎn)地北京的硝酸甘油片在【藥物相互作用】中標注了“中度或過量飲酒時，使用本藥可致低血壓”，而產(chǎn)地河南的硝酸甘油注射液則標注為“酒精可以增加本品的降壓效應”。這種差異的存在極易在醫(yī)師為患者替換同成分藥品時被忽視，可能會造成嚴重的不良后果。在醫(yī)療機構(gòu)中，同成分但不同廠家的藥品較為普遍，醫(yī)護人員在使用藥品前應充分閱讀掌握藥品說明書內(nèi)容，特別是禁忌證、特殊人群用藥等信息，對于發(fā)現(xiàn)的同成分但不同廠家藥品說明書存在的矛盾，甚至錯誤的信息要及時登記備案，上報有關(guān)部門建立相關(guān)制度應對此類問題。建議相關(guān)部門應加強對藥品說明書內(nèi)容的審核，定期監(jiān)督修訂藥品說明書中的相關(guān)內(nèi)容，以保證內(nèi)容的準確性，保證同成分不同廠家的藥品說明書內(nèi)容一致性。

3.2.3 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物與乙醇的相互作用 乙醇（酒精）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身也有抑制作用，且呈劑量依賴性，表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、呼吸抑制及輕度的抗焦慮作用[3]。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物與乙醇同時使用往往會產(chǎn)生累積效果[17]。如作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的抗膽堿藥巴氯芬片與酒精同時使用，會產(chǎn)生更強的鎮(zhèn)痛作用，呼吸抑制的風險也會相應增加，故應慎重聯(lián)合用藥。擬多巴胺類藥鹽酸普拉克索片與酒精同時使用，可能會產(chǎn)生累加效應，故應慎重聯(lián)合用藥；服用抗癲癇藥普瑞巴林膠囊時若飲酒，可能加重對運動技能的損害和酒精的鎮(zhèn)靜作用，故使用該藥時應避免飲酒及使用含酒精的藥物。

3.2.4 作用于其他系統(tǒng)的藥物與乙醇的相互作用 抗菌藥物可與乙醇（酒精）發(fā)生藥物相互作用。分子結(jié)構(gòu)中含有甲基四氮唑結(jié)構(gòu)的頭孢類抗菌藥物與乙醇同時使用會抑制多巴胺β-羥化酶、乙醛脫氫酶使乙醛、兒茶酚胺類物質(zhì)蓄積，引起雙硫侖樣反應[18]。故使用頭孢等抗菌藥物時應避免飲酒。在本次統(tǒng)計中共有8種來自不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的抗菌藥物均在藥品說明書中標注了應“避免飲酒”的警示語，僅有2家藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品說明書明確標注了可致“雙硫侖樣反應”，但分別標注在不同的項目中，其中國產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的枸櫞酸鉍鉀片/替硝唑片/克拉霉素片標注在了【注意事項】中，而外資企業(yè)生產(chǎn)的注射用頭孢曲松鈉標注在了【藥物相互作用】中；其他抗菌藥物的藥品說明書中則未明確標注“雙硫侖樣反應”，僅標注了可能出現(xiàn)的癥狀，如出現(xiàn)潮紅、惡心、心動過速、多汗、頭痛等。此外，大量飲用含酒精和咖啡因的飲料以及大量吸煙，均會抑制維D鈣咀嚼片、碳酸鈣D3片等鈣劑的吸收；服用戊酸雌二醇片期間快速攝入酒精可以導致血液循環(huán)中雌二醇水平的升高。Slattery J等[19]研究發(fā)現(xiàn)，大量攝入酒精會增加對乙酰氨基酚致肝毒性的風險。復方小兒退熱栓中也含有對乙酰氨基酚，使用期間不得飲酒或飲用含有酒精的飲料。

4 結(jié)語

乙醇（酒精）可與多種藥物發(fā)生相互作用，文獻查閱可知近年來關(guān)于乙醇所致的不良反應亦屢見不鮮[20-22]。通過本次統(tǒng)計可知，藥品說明書中存在DEI信息缺失、標注缺乏規(guī)范性，部分同成分但不同廠家藥品說明書中標注的DEI信息不一致等問題。筆者建議有關(guān)部門應在藥品說明書標注規(guī)范中增加【DEI】專項，規(guī)范DEI的標注內(nèi)容，包括DEI是否會影響藥物療效、DEI潛在安全性問題的警告等信息。醫(yī)護人員在使用藥品前，應充分閱讀掌握藥品說明書內(nèi)容，特別是可能造成嚴重不良后果的DEI信息，如發(fā)現(xiàn)同成分但不同廠家藥品說明書存在矛盾，甚至錯誤的信息時要及時登記備案，上報給有關(guān)部門督促藥品生產(chǎn)企業(yè)及時更正修訂藥品說明書。作為藥學人員應對DEI信息進行評估整理，提取重點信息，建立數(shù)據(jù)庫，定期對臨床醫(yī)護人員進行此類特殊信息的宣講科普，使醫(yī)護人員能夠獲得確切的DEI信息，警示藥品使用者以避免DEI的發(fā)生。

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（收稿日期：2018-01-16 修回日期：2018-05-24）

（編輯：余慶華）