介孔二氧化硅納米粒的功能化修飾及其在藥物研究中的應(yīng)用

馬博樂 陳雨晴 祝星宇 陳洋洋 曹力源 閻雪瑩

摘 要 目的：提高介孔二氧化硅納米粒作為藥物載體的性能，促進(jìn)其在藥物治療中的應(yīng)用。方法：以“介孔二氧化硅納米粒”“功能化修飾”“藥物”“Mesoporous silica nanoparticles”“Functionalized modification”“Drug”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2012年1月-2018年3月在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、SpringerLink、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，主要對(duì)介孔二氧化硅納米粒的腫瘤靶向性修飾、內(nèi)源性刺激響應(yīng)性修飾、外源性刺激響應(yīng)性修飾及其在藥物研究中的應(yīng)用進(jìn)行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)292篇，其中有效文獻(xiàn)43篇。根據(jù)腫瘤部位的靶向受體（包括葉酸受體、線粒體受體、透明質(zhì)酸受體等）和腫瘤內(nèi)部微環(huán)境（包括酸性pH環(huán)境、還原性環(huán)境、多種酶環(huán)境等）以及外部環(huán)境刺激（包括溫度變化、光和磁場(chǎng)等），采用腫瘤靶向性材料（如葉酸、線粒體靶向肽三苯基膦、轉(zhuǎn)鐵蛋白等）、內(nèi)源性刺激響應(yīng)性材料（如pH敏感性接頭、二硫鍵、酶響應(yīng)性材料等）、外源性刺激響應(yīng)性材料（如溫敏性材料聚N-異丙基丙烯酰胺、光敏性材料偶氮苯、超順磁性四氧化三鐵等）對(duì)介孔二氧化硅納米粒進(jìn)一步功能化修飾，可實(shí)現(xiàn)藥物的特異性遞送，避免藥物提前釋放，提升藥物的抗腫瘤效率，提高藥物的生物利用度。介孔二氧化硅納米粒要應(yīng)用于臨床，還需要解決其大規(guī)模生產(chǎn)問題、穩(wěn)定性問題以及在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的良好效果能否在臨床重現(xiàn)的問題，此外對(duì)其毒性和體內(nèi)分布、代謝過程也需進(jìn)行深入研究。

關(guān)鍵詞 介孔二氧化硅納米粒；功能化修飾；藥物；靶向性修飾；刺激響應(yīng)性修飾

介孔二氧化硅納米粒（Mesoporous silica nanoparticles，MSNs）因其獨(dú)特的介孔結(jié)構(gòu)和高比表面積，在藥物傳遞系統(tǒng)（Drug delivery system，DDS）中顯示出優(yōu)于其他納米載體（如脂質(zhì)體、納米球、聚合膠束等）的特點(diǎn)[1]。且MSNs粒徑可控、穩(wěn)定性和生物相容性強(qiáng)，藥物負(fù)載能力強(qiáng)[2]，在過去的10年中，以二氧化硅為基礎(chǔ)的介孔材料成為研究熱點(diǎn)[3]。在當(dāng)前的腫瘤治療中，主要采用手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)藥物治療等方法，但卻會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。而納米載體可通過實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)（EPR效應(yīng)）被動(dòng)靶向[4]或功能化修飾后主動(dòng)靶向到腫瘤組織，使藥物在腫瘤組織中富集，而對(duì)正常組織不產(chǎn)生過多的破壞[5]。MSNs作為納米載體，對(duì)藥物分子的負(fù)載主要是利用氫鍵、物理吸附、靜電作用和p-p堆積來實(shí)現(xiàn)，而這些作用力普遍較弱[6]。介孔二氧化硅納米粒擁有內(nèi)外兩個(gè)表面，通過表面功能化的方法在內(nèi)外表面修飾功能性基團(tuán)以改善客體分子與表面之間的作用力[7]，不但能有效地控制藥物負(fù)載量，還能改善藥物釋放速度[6]，滿足不同的運(yùn)載需要[8]。近年來，研究者們積極探究基于MSNs藥物載體的功能化修飾，以改善未修飾前MSNs生物降解速度較快、半衰期短[9]、藥物與MSNs之間作用力弱[7]、對(duì)疏水性抗癌藥物的負(fù)載和釋放能力弱[10]等缺點(diǎn)。筆者以“介孔二氧化硅納米粒”“功能化修飾”“藥物”“Mesoporous silica nanoparticles” “Functionalized modification”“Drug ”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2012年1 月-2018年3月在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、SpringerLink、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)292篇，其中有效文獻(xiàn)43篇?，F(xiàn)對(duì)MSNs的腫瘤靶向性修飾、內(nèi)源性刺激響應(yīng)性修飾、外源性刺激響應(yīng)性修飾及其在藥物研究中的應(yīng)用進(jìn)行論述，以期為MSNs的功能化修飾及其在藥物研究中的應(yīng)用提供參考。

1 靶向性修飾

在腫瘤的傳統(tǒng)治療過程中，藥物會(huì)迅速分散到各組織和器官中，到達(dá)腫瘤組織的藥物量一般較少。而對(duì)包載藥物的納米粒的修飾，可防止納米?？焖傧?，使靶向循環(huán)時(shí)間增長(zhǎng)。此外，通過特異性配體或抗體對(duì)包載藥物的納米粒進(jìn)行靶向性修飾，可使包載的藥物分子與腫瘤組織、細(xì)胞的特定結(jié)構(gòu)或靶點(diǎn)識(shí)別，完成對(duì)包載藥物的特異性輸送，提高腫瘤組織中藥物的濃度。目前，常用的靶向材料有葉酸（FA）[11]、透明質(zhì)酸（HA）[12] 、蛋白質(zhì)（如黏蛋白-1、轉(zhuǎn)鐵蛋白等）[13-14]、多肽[如細(xì)胞膜穿透肽四羧基苯基卟啉（TCPP）和線粒體靶向肽三苯基膦（TPP）等][15-16]、多糖[17]等。Qu Q等[18]制備了平均粒徑為68 nm的線粒體靶向MSNs。其通過在MSNs上的表面修飾TPP來實(shí)現(xiàn)靶向腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體的性質(zhì)，并裝載疏水性抗癌劑α-生育酚琥珀酸酯（α-TOS）。其后在人宮頸癌HeLa細(xì)胞、人肝癌HepG2細(xì)胞及人胚腎HEK293正常細(xì)胞中評(píng)估了MSNs-TPP-TOS的細(xì)胞內(nèi)攝取和線粒體靶向性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MSNs-TPP-TOS表現(xiàn)出良好的細(xì)胞內(nèi)攝取性能，與α-TOS比較，通過MSNs靶向遞送α-TOS具有更高的抗癌率。Lv Y等[19]將甘草次酸（GA）通過酰胺鍵共價(jià)修飾到MSNs的表面，制備了GA調(diào)控的靶向藥物輸送載體MSNs-GA并負(fù)載姜黃素（CUR）用于肝腫瘤靶向。 結(jié)果，MSNs-GA顯示出了對(duì)CUR的高負(fù)載能力，載藥量為（8.78±1.24）%。MSNs-GA-CUR的體外細(xì)胞試驗(yàn)的結(jié)果表明，與CUR比較，MSNs-GA-CUR通過特異性GA受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用機(jī)制顯著增強(qiáng)了對(duì)藥物的細(xì)胞攝取和對(duì)肝癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，表明該體系對(duì)肝腫瘤具有選擇性靶向作用。

2 內(nèi)源性刺激響應(yīng)性修飾

MSNs可運(yùn)輸和保護(hù)藥物分子，為了防止包載于MSNs中的藥物過早釋放，可使用刺激響應(yīng)性材料將孔封閉。當(dāng)其暴露于腫瘤內(nèi)部環(huán)境[如pH、酶、谷胱甘肽（GSH）等]刺激中時(shí)，MSNs的孔打開并將負(fù)載的藥物釋放。內(nèi)源性刺激響應(yīng)性MSNs能選擇性地到達(dá)目標(biāo)組織并以特定和受控的方式釋放藥物[20]，從而避免藥物提前釋放，有希望成為腫瘤常規(guī)化療的替代方案。

2.1 pH響應(yīng)性修飾

作為理想的刺激響應(yīng)性納米系統(tǒng)，應(yīng)能選擇性識(shí)別腫瘤微環(huán)境并響應(yīng)刺激以達(dá)到精確釋放藥物。腫瘤細(xì)胞外的組織中pH呈弱酸性，低于正常組織。當(dāng)被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化時(shí)，納米粒被包埋在溶酶體中，最終到達(dá)pH值4～5范圍內(nèi)的環(huán)境中[21]。腫瘤微環(huán)境中的異常pH與MSNs的優(yōu)點(diǎn)相結(jié)合，可為設(shè)計(jì)對(duì)pH信號(hào)敏感的納米載體提供機(jī)會(huì)。使藥物在腫瘤酸性環(huán)境中選擇性釋放的主要方法包括采用聚電解質(zhì)、pH敏感性接頭和酸可分解的無機(jī)材料對(duì)納米粒進(jìn)行修飾[22]。Zhang Q等[23]將聚乙二醇修飾在MSNs外表面后，將亞氨基二乙酸連接在中孔表面，再通過配位鍵順序螯合二價(jià)鐵和多柔比星（DOX），修飾后的MSNs在pH 5.0時(shí)的釋放速度比在pH 7.4中快，顯示出pH響應(yīng)性釋放性質(zhì)。Zhang Q等[23]在健康大鼠中的藥動(dòng)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，與DOX溶液比較，MSNs-DOX具有較長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間和較低的血漿清除率，這些結(jié)果表明具有pH響應(yīng)釋放能力的MSNs可避免藥物在循環(huán)中的過早釋放并且在腫瘤細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)按需釋放，其作為抗癌藥物遞送系統(tǒng)前景廣闊。Xiao X等[24]采用聚丙烯酸（PAA）作為pH響應(yīng)性生物材料在MSNs表面上進(jìn)行修飾，改善毒性較高的三氧化二砷（ATO）的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，以實(shí)現(xiàn)藥物在酸性微環(huán)境中的釋放，避免在循環(huán)中突釋，降低毒副作用，提高抗腫瘤作用。在Xiao X等[24]進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)研究中，與游離ATO組比較，MSNs- PAA-ATO組的半衰期延長(zhǎng)了1.3倍，曲線下面積增加了2.6倍，體外（SMMC-7721細(xì)胞系）和體內(nèi)（H22異種移植瘤）抗腫瘤效力也顯著增強(qiáng)，表明MSNs-PAA改善了ATO的毒副作用，增加了抗腫瘤效力。以上結(jié)果表明，pH響應(yīng)性材料修飾的MSNs通過響應(yīng)腫瘤部位酸性pH環(huán)境釋放藥物，可改善毒性抗癌藥物藥動(dòng)學(xué)特性，有希望成為高效、低毒副作用的納米載體。

2.2 氧化還原響應(yīng)性修飾

開發(fā)用于遞送藥物的氧化還原反應(yīng)性載體是非常有效的治療腫瘤的策略。氧化還原反應(yīng)性DDS的基本原理是基于腫瘤組織和正常組織之間氧化還原劑GSH濃度的顯著差異[22]。內(nèi)源性氧化還原劑GSH在細(xì)胞內(nèi)液中濃度較高（比細(xì)胞外液高100～1 000倍），特別是在一些癌細(xì)胞中（與正常細(xì)胞比較至少高4倍）[25]。作為氧化還原敏感性基團(tuán)，二硫鍵在GSH的存在下易裂解，使其成為設(shè)計(jì)氧化還原反應(yīng)性DDS的最佳受體位點(diǎn)[22]。Chen X等[14]將天然存在的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）通過氧化還原可裂解的二硫鍵修飾到MSNs的表面上，同時(shí)作為封端劑和靶向配體。研究發(fā)現(xiàn)，模型抗癌藥DOX可在沒有GSH的情況下有效地包封在MSNs中，當(dāng)系統(tǒng)暴露于GSH中時(shí)，觀察到DOX的暴發(fā)性釋放，表明Tf具有良好的封蓋效率，二硫鍵具有良好的氧化還原響應(yīng)特性，從而實(shí)現(xiàn)了DOX在特定位點(diǎn)的按需釋放，并為設(shè)計(jì)基于氧化還原反應(yīng)性的MSNs載體提供了思路。Xiao D等[26]使用靶向腫瘤的治療性肽[（RGDWWW）2KC]修飾MSNs并用作封端劑，結(jié)果，納米粒被癌細(xì)胞吸收后，癌細(xì)胞中高濃度的GSH使二硫鍵裂解，MSNs表面的治療性肽被釋放，最終擴(kuò)散到細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮治療作用。

2.3 酶響應(yīng)性修飾

基于酶刺激響應(yīng)性的DDS因其溫和的反應(yīng)條件和對(duì)正常組織的低副作用越來越受到關(guān)注[27]。而腫瘤中過表達(dá)的酶[28]，也可被用作釋放觸發(fā)因子。Hu C等[29]通過賴氨酸-多巴胺的自聚合構(gòu)建了聚（賴氨酸-多巴胺）（PLDA）修飾的MSNs，并負(fù)載模型藥物DOX，形成DOX-PLDA-MSNs。由于賴氨酸和多巴胺之間存在肽鍵，當(dāng) DOX- PLDA-MSNs進(jìn)入癌細(xì)胞后，可在癌細(xì)胞中酶的影響下降解肽鍵而有效釋放藥物，顯示出明顯的抗癌活性。筆者認(rèn)為，這種簡(jiǎn)單的策略可以為構(gòu)建酶響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)提供一個(gè)新的平臺(tái)。Kumar B等[30]開發(fā)了一種基于MSNs的酶響應(yīng)性材料，用于結(jié)腸癌藥物的運(yùn)輸。其使用瓜爾膠（GG）對(duì)MSNs進(jìn)行修飾并用作封端劑，之后負(fù)載模型藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）。通過模擬結(jié)腸微環(huán)境發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸酶可促進(jìn)GG的生物降解，特異性地引發(fā)了5-FU的釋放。GG-MSNs系統(tǒng)也被證明在胃腸道不同模擬條件下，在不存在酶時(shí)可接近“零釋放”[30]，從而避免藥物的過早釋放并在結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi)定點(diǎn)釋放。

2.4 多重刺激響應(yīng)性修飾

由于腫瘤形成是一個(gè)復(fù)雜而多因素的過程，因此多重刺激響應(yīng)性藥物傳送系統(tǒng)增加了提高抗癌效果的可能性。有兩種類型的刺激響應(yīng)性組合（例如pH和GSH）修飾的智能MSNs系統(tǒng)已被廣泛研究。Yang D等[31]開發(fā)了巰基和氨基修飾的多階段反應(yīng)性SH/NH2-MSNs藥物傳送系統(tǒng)，同時(shí)HA衍生物被連接到SH/NH2-MSNs上用于靶向遞送二硫鍵并控制藥物釋放。該系統(tǒng)具有酶和氧化還原響應(yīng)性，可以依次響應(yīng)HA酶和GSH的細(xì)胞內(nèi)刺激，防止藥物在到達(dá)腫瘤組織前泄漏。Han N等[32]通過二硫鍵將疏水鏈修飾在MSNs上，隨后加入d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，通過疏水性自組裝，形成脂質(zhì)層，作為封端劑。選擇DOX作為模型藥物進(jìn)行包載，結(jié)果表明，這種混合型脂質(zhì)封端的MSNs藥物遞送系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)氧化還原和pH響應(yīng)性釋放，從而避免藥物在到達(dá)特定位點(diǎn)之前過早釋放并在癌細(xì)胞內(nèi)釋放DOX。近年來，為了在復(fù)雜的血液循環(huán)和病理環(huán)境中更準(zhǔn)確地釋放藥物，已經(jīng)開發(fā)了三重甚至多個(gè)刺激響應(yīng)性納米系統(tǒng)[33-35]。

3 外源性刺激響應(yīng)性修飾

MSNs在遞送藥物分子時(shí)，也可響應(yīng)外源性刺激，包括溫度變化、光和磁場(chǎng)。當(dāng)修飾后的MSNs暴露于這些外源性環(huán)境中時(shí)，MSNs能準(zhǔn)確釋放藥物到達(dá)腫瘤組織。這些物理性外源刺激在腫瘤治療的替代方案中越來越受到關(guān)注。

3.1 溫度刺激響應(yīng)性修飾

溫度響應(yīng)性藥物傳遞系統(tǒng)在腫瘤治療中已被廣泛研究，藥物釋放依賴于溫度的變化。溫度響應(yīng)性MSNs通常由MSNs和表面修飾的熱敏材料組成[22]，MSNs作為藥物載體，熱敏材料響應(yīng)溫度變化，并控制MSNs孔內(nèi)藥物的釋放。Gui R等[36]以MSNs為載藥核心，以聚N-異丙基丙烯酰胺-殼聚糖組成的溫敏材料修飾，制備后該載體表現(xiàn)出顯著的溫度響應(yīng)性。結(jié)果表明，在42 ℃（聚合物臨界轉(zhuǎn)變溫度）環(huán)境下，模型藥物DOX體外釋放速度加快，并保持高抗癌活性，從而使得溫度響應(yīng)性MSNs在靶組織中具有快速釋放藥物和高抗癌能力。Wu X等[37]以MSNs為載藥核心，表面以共聚物-脂質(zhì)層作為溫度響應(yīng)性材料修飾，以DOX作為模型藥物，結(jié)果證實(shí)，在42 ℃（共聚物臨界轉(zhuǎn)變溫度）下DOX的釋放率在22 h后達(dá)到54%，顯著高于室溫下的釋放率（25 ℃時(shí)為15%）。以上結(jié)果表明，該MSNs藥物載體具有溫度響應(yīng)釋放能力，這種溫度響應(yīng)性釋放能力對(duì)藥物在腫瘤區(qū)域的釋放具有潛在的應(yīng)用前景。

3.2 光刺激響應(yīng)性修飾

近年來已開發(fā)了多種光響應(yīng)性MSNs系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)在特定波長(zhǎng)（紫外線、可見光或近紅外區(qū)域）下控制藥物釋放。Tarn D等[38]在MSNs上修飾了兩種不同結(jié)構(gòu)的光敏性材料偶氮苯，并連接α-環(huán)糊精作為納米“開關(guān)”，在紫外線照射后，偶氮苯發(fā)生光異構(gòu)化并引發(fā)脫螺旋過程，其導(dǎo)致環(huán)糊精脫離將MSNs的孔暴露控制藥物釋放。結(jié)果表明，該系統(tǒng)具有光響應(yīng)特性，從而說明在光照刺激下，可通過光響應(yīng)性MSNs系統(tǒng)中的納米“開關(guān)”控制藥物在腫瘤部位的精準(zhǔn)釋放。

3.3 磁刺激響應(yīng)性修飾

磁響應(yīng)性MSNs依賴于外部磁場(chǎng)的影響，外部磁場(chǎng)在組織中具有高滲透性，不僅可將磁響應(yīng)性MSNs精確地驅(qū)動(dòng)到所需的位置，還能通過響應(yīng)磁場(chǎng)刺激，達(dá)到控制藥物釋放的目的。Guisasola E等[39]將磁性氧化鐵修飾在MSNs基質(zhì)中，并在表面涂覆聚合物。在交變磁場(chǎng)作用下，磁性納米粒響應(yīng)刺激，引起聚合物轉(zhuǎn)變并因此釋放MSNs內(nèi)的模型藥物DOX。結(jié)果表明，在治療48 h后，腫瘤生長(zhǎng)抑制作用明顯增強(qiáng)（P<0.001），說明這種磁響應(yīng)性MSNs納米載體在腫瘤治療中的巨大潛力。Zhan J等[40]采用超順磁性四氧化三鐵修飾MSNs，表面連接嵌段聚合物聚乙二醇-b-聚（天冬氨酸）并加載模型光敏劑玫瑰紅（RB）以增強(qiáng)光動(dòng)力療法治療腫瘤的有效率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在相同的RB濃度下，磁性納米粒組比游離RB組誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡率高10倍，說明該磁響應(yīng)性MSNs納米載體可作為光敏劑促進(jìn)劑，可提高光動(dòng)力療法治療腫瘤的有效率。以上結(jié)果表明，磁場(chǎng)作為一種無創(chuàng)刺激，可為開發(fā)用于治療腫瘤的磁響應(yīng)性MSNs藥物遞送系統(tǒng)提供機(jī)會(huì)。

4 結(jié)語

本文概述了近年來開發(fā)的功能化修飾的MSNs用于藥物研究的最新進(jìn)展，MSNs易于修飾的表面結(jié)構(gòu)為構(gòu)建具有多功能的新一代納米載體提供了優(yōu)勢(shì)，即以高效、受控、響應(yīng)的方式輸送藥物到達(dá)腫瘤部位，提升藥物的抗腫瘤效率，提高藥物的生物利用度，避免了藥物提前釋放而造成的毒副作用。

近年來，基于MSNs的研究已不僅僅局限于藥物治療，在其他方面同樣顯示出了良好的作用，已開發(fā)了其在核磁共振成像[41]、超聲造影劑[42]、疾病診斷[43]等多方面的應(yīng)用。盡管在多個(gè)領(lǐng)域中對(duì)MSNs的研究已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，但要應(yīng)用于臨床，還需要解決MSNs的大規(guī)模生產(chǎn)問題、穩(wěn)定性問題以及在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的良好效果能否在臨床中重現(xiàn)的問題，對(duì)其毒性和體內(nèi)分布、代謝過程也需進(jìn)行深入研究。

基于功能化修飾的MSNs藥物傳遞系統(tǒng)前景廣闊，但解決臨床應(yīng)用過程中的實(shí)際問題，真正將MSNs應(yīng)用于臨床還需要藥學(xué)工作者們對(duì)其進(jìn)行生產(chǎn)放大研究，進(jìn)行細(xì)胞毒性、DNA損傷、致畸性、體內(nèi)代謝過程的補(bǔ)充評(píng)估，以確保該納米粒的質(zhì)量可控性和安全性、有效性。

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（收稿日期：2018-03-26 修回日期：2018-05-18）

（編輯：余慶華）