皮下注射索馬魯肽治療2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析

楊婷 李明莎 王治坤

中圖分類號 R587.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）20-2856-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.20.26

摘 要 目的：系統(tǒng)評價索馬魯肽治療2型糖尿病的有效性和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索萬方、中國知網(wǎng)、PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫，收集索馬魯肽單用或聯(lián)用其他降糖藥（試驗組）對比安慰劑或其他降糖藥單用或聯(lián)用（對照組）治療2型糖尿病的臨床隨機對照試驗（RCT），提取資料并評價文獻質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入7篇文獻，合計7 708例患者。Meta分析結(jié)果顯示，相比對照組，試驗組能顯著降低患者的糖化血紅蛋白水平[對比安慰劑：MD=-1.48，95%CI（-1.68，-1.28），P<0.001；對比陽性對照藥物：MD=-0.95，95%CI（-1.17，-0.73），P<0.001]、空腹血糖水平[對比安慰劑：MD=-1.87， 95%CI（-2.25，-1.50），P<0.001；對比陽性對照藥物：MD=-1.07，95%CI（-1.58，-0.55），P<0.001]、體質(zhì)量[對比安慰劑：MD=-3.15，95%CI（-3.98，-2.32），P<0.001；對比陽性對照藥物：MD=-3.64，95%CI（-4.60， -2.69），P<0.001]和體質(zhì)量指數(shù)[對比安慰劑：MD=-1.11，95%CI（-1.40，-0.81），P<0.001；對比陽性對照藥物：MD=-1.34， 95%CI（-1.67， -1.00），P<0.001]。安全性方面，索馬魯肽致惡心、腹瀉的發(fā)生率均顯著高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：索馬魯肽在降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平、體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)等方面優(yōu)勢顯著，但臨床應(yīng)注意監(jiān)測患者惡心、腹瀉的發(fā)生情況。

關(guān)鍵詞 索馬魯肽；2型糖尿??；有效性；安全性；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of semaglutide in the treatment of type 2 diabetes mellitus， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from Wangfang， CNKI， PubMed， Embase， Medline and the Cochrane library， randomized controlled trials（RCTs） about semaglutide alone or combined with other hypoglycemic drugs （trial group） versus placebo or other hypoglycemic medicine alone or combination （control group） in the treatment of type 2 diabetes mellitus were collected. After data extraction and literature quality evaluation， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software. RESULTS：Totally 7 literatures were included， involving 7 708 patients. Results of Meta-analysis showed that compared with control group， the level of glycosylated hemoglobin [vs. placebo： MD=-1.48， 95%CI（-1.68，-1.28）， P<0.001； vs. positive control medicine：MD=-0.95， 95%CI（-1.17，-0.73）， P<0.001]， fasting plasma glucose [vs. placebo： MD=-1.87， 95%CI（-2.25，-1.50）， P<0.001； vs. positive control medicine： MD=-1.07， 95%CI（-1.58，-0.55）， P<0.001]， body weight [vs. placebo： MD=-3.15， 95%CI（-3.98，-2.32）， P<0.001； vs. positive control medicine： MD=-3.64， 95%CI（-4.60，-2.69）， P<0.001] and body weight index [vs. placebo： MD=-1.11， 95%CI（-1.40，-0.81）， P<0.001； vs. positive control medicine： MD=-1.34，95%CI（-1.67，-1.00）， P<0.001] in trial group were decreased significantly. For safety， the incidence of nausea and diarrhea of somaglutide was significantly higher than control group（P<0.05）. CONCLUSIONS：Semaglutide showes superiority in reducing the levels of glycosylated hemoglobin， fasting plasma glucose， body weight and body weight index in patients with type 2 diabetes mellitus， but the occurrence of nausea and diarrhea in patient should be monitored.

KEYWORDS Semaglutide； Type 2 diabetes mellitus； Efficacy； Safety； Meta-analysis

2型糖尿?。═2DM）是一種復(fù)雜的疾病，需要個體化的治療方案。目前，治療T2DM有很多可行的給藥方案，然而，如何為患者制訂最佳的血糖控制方案仍然非常具有挑戰(zhàn)性[1]。胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動藥能夠刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素釋放，并且呈葡萄糖濃度依賴性；此外，不同于其他類型降糖藥，GLP-1受體激動藥還可通過降低患者食欲和減少能量攝取而具有減輕體質(zhì)量的功效[2-4]，從而表現(xiàn)出更為顯著的降糖作用。短效GLP-1受體激動藥通常需要每天1次或2次給藥，這種頻繁的給藥方式可能會造成患者依從性不佳。而長效GLP-1受體激動藥可以大大提高患者的依從性，從而更好地發(fā)揮藥物療效。目前已知的長效GLP-1受體激動藥有艾塞那肽、阿必魯泰、度拉糖肽和索馬魯肽等[5-6]。其中，索馬魯肽是由諾和諾德公司研發(fā)的一種長效GLP-1受體激動藥，于2017年12月6日獲得美國FDA批準上市，主要用于T2DM的治療。本研究擬采用系統(tǒng)評價的方法對使用索馬魯肽治療T2DM的臨床隨機對照試驗（RCT）進行分析，以期為該藥用于臨床治療T2DM提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究類型：RCT，文種限定為中、英文。（2）研究對象：臨床診斷為T2DM的患者。（3）干預(yù)措施：試驗組患者單用索馬魯肽，對照組患者單用安慰劑或其他降糖藥；或試驗組患者給予索馬魯肽聯(lián)合其他降糖藥，對照組患者給予與試驗組相同的其他降糖藥聯(lián)用或者不聯(lián)用安慰劑。兩組劑量和療程均不限。（4）結(jié)局指標：①糖化血紅蛋白（HbA1c）；②空腹血糖（FPG）；③體質(zhì)量；④體質(zhì)量指數(shù)（BMI）；⑤不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標準 （1）會議摘要、評論和綜述類文章；（2）重復(fù)報道；（3）數(shù)據(jù)無法利用或錯誤的文獻；（4）動物實驗。

1.2 文獻檢索

計算機檢索萬方、中國知網(wǎng)（CNKI）、PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫起至2018年1月。中文檢索詞包括“索馬魯肽”“2型糖尿病”等，英文檢索詞包括“Semaglutide”“Ozempic”“Type 2 diabetes mellitus”等，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并補充檢索各研究中引用的參考文獻。文獻檢索策略見圖1。

1.3 文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價

由兩位研究員對所檢索到的文獻進行獨立篩選，并按預(yù)先設(shè)計的資料提取表提取各研究的資料，如遇分歧則通過討論解決。提取資料包括作者、病例數(shù)、患者信息、干預(yù)措施、結(jié)局指標等。

按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0中RCT的質(zhì)量評價方法，對納入研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價，包括：（1）是否采用隨機方法；（2）是否分配隱藏；（3）對受試者和醫(yī)療服務(wù)提供者是否采用盲法；（4）對結(jié)果評價者是否采用盲法；（5）結(jié)局數(shù)據(jù)是否完整；（6）是否無選擇性報告研究結(jié)果；（7）有無其他偏倚來源。針對每項研究，均需就上述7項作出低度偏倚、高度偏倚和缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定的判斷。由兩位評價員獨立進行評價，如遇分歧則通過討論解決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的Rev Man 5.3統(tǒng)計學(xué)軟件進行Meta分析。采用相對危險度（RR）作為二分類變量的統(tǒng)計量，采用均數(shù)差（MD）作為連續(xù)變量的統(tǒng)計量，并計算其95%置信區(qū)間（CI），繪制森林圖。納入研究間的異質(zhì)性判斷采用χ2檢驗，若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2<50%），則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。采用倒漏斗圖分析納入文獻發(fā)表偏倚情況。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索篩選流程

初檢共檢出相關(guān)文獻331篇，經(jīng)過層層篩選，最終納入符合要求的文獻7篇[7-13]，均為英文文獻。文獻篩選流程見圖2。

2.2 納入研究的基本信息與質(zhì)量評價

納入的7項研究共涉及7 708例患者，基本信息見表1。7項研究均提及隨機分配，有6項研究[7-11]提及具體隨機分配方法均為通過中央隨機分配交互式語音操作系統(tǒng)來實施（該系統(tǒng)能確保隨機分配結(jié)果的隱匿性，較好地保證隨機分配的正確實施，減少偏倚）[14]；另有1項研究[12]隨機方法不清楚。3項研究[7-8，12]均采用雙盲法，另4項研究為開放性試驗。納入研究的偏倚風險評估見表2、圖3和圖4。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c水平 有6項研究[7-11，13]報道了HbA1c水平，共涉及4 411例患者。索馬魯肽與安慰劑比較時，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.62，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；索馬魯肽與陽性對照藥物比較時，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=92%），采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑及陽性對照藥物相比，索馬魯肽均可顯著降低HbA1c水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[對比安慰劑：MD=-1.48，95%CI（-1.68，-1.28），P<0.001；對比陽性對照藥物：MD=-0.95，95%CI（-1.17，-0.73），P<0.001]。亞組分析結(jié)果也顯示，索馬魯肽可顯著降低HbA1c 水平，詳見表3。

2.3.2 FPG 有5項研究[7-10，13]報道了FPG，共涉及4 103例患者。索馬魯肽與安慰劑比較時，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.66，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；索馬魯肽與陽性對照藥物比較時，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=95%），采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑及陽性對照藥物相比，索馬魯肽均可顯著降低FPG水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[對比安慰劑：MD=-1.87，95%CI（-2.25，-1.50），P<0.001；對比陽性對照藥物：MD=-1.07，95%CI（-1.58，-0.55），P<0.001]。但亞組分析結(jié)果顯示， 索馬魯肽0.5 mg與陽性對照組相比，并未顯示出其在降低FPG方面的優(yōu)勢[MD=-0.84，95%CI（-1.78，0.09），P=0.08]，詳見表4。

2.3.3 體質(zhì)量 有6項研究[7-11，13]報道了體質(zhì)量，共涉及4 411例患者。索馬魯肽與安慰劑比較時，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.34，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；索馬魯肽與陽性對照藥物比較時，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=94%），采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑及陽性對照藥物相比，索馬魯肽均可顯著降低體質(zhì)量，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[對比安慰劑：MD=-3.15，95%CI（-3.98，-2.32），P<0.001；對比陽性對照藥物：MD=-3.64，95%CI（-4.60，-2.69），P<0.001]。亞組分析結(jié)果也顯示，索馬魯肽可顯著降低體質(zhì)量，詳見表5。

2.3.4 BMI 有6項研究[7-11，13]報道了BMI，共涉及4 411例患者。索馬魯肽與安慰劑比較時，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.40，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；索馬魯肽與陽性對照藥物比較時，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=93%），采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑及陽性對照藥物相比，索馬魯肽均可顯著降低BMI，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[對比安慰劑：MD=-1.11，95%CI（-1.40，-0.81），P<0.001；對比陽性對照藥物：MD=-1.34，95%CI（-1.67，-1.00），P<0.001]。亞組分析結(jié)果也顯示，索馬魯肽可顯著降低BMI，詳見表6。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 納入的7項研究[7-13]均報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況。總不良反應(yīng)方面，索馬魯肽0.5 mg的發(fā)生率顯著高于陽性對照組[RR=1.09，95%CI（1.03，1.16），P=0.006]；索馬魯肽1.0 mg的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率卻顯著低于安慰劑組[RR=0.89，95%CI（0.79，1.00），P=0.04]。此外，索馬魯肽組患者惡心的發(fā)生率顯著高于相應(yīng)的安慰劑組和陽性對照組，腹瀉的發(fā)生率顯著高于相應(yīng)的陽性對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表7。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以HbA1c水平為指標，以其MD為橫坐標、SE（MD）為縱坐標繪制倒漏斗圖，詳見圖9。由圖9可見，各散點分布于倒漏斗圖的中部和底部，表明存在一定的發(fā)表偏倚，可能會對Meta分析結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

3 討論

本文系統(tǒng)評價了現(xiàn)有的關(guān)于索馬魯肽治療T2DM患者的有效性和安全性的RCT，共納入7篇文獻，均采用隨機方法進行分組，其中3篇為雙盲試驗，4篇為開放性試驗，文獻質(zhì)量較高，但存在一定偏倚風險。有效性方面的Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑或陽性對照藥物相比，索馬魯肽在降低T2DM患者的HbA1c水平、FPG水平、體質(zhì)量和BMI方面均顯示出顯著優(yōu)勢。安全性方面，各研究均報道了總不良反應(yīng)、嚴重不良反應(yīng)和惡心、腹瀉等不良反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示，索馬魯肽在惡心、腹瀉方面的發(fā)生率均顯著高于安慰劑或陽性對照藥物。

除了本文納入的7篇文獻外，SUSTAIN-5[15]等臨床試驗也在進行相關(guān)研究，其部分結(jié)果已公布。但由于數(shù)據(jù)不詳故未納入到本次Meta分析中。SUSTAIN-5在397例T2DM患者中對0.5 mg和1.0 mg 索馬魯肽的有效性及安全性與安慰劑進行了對比，證明與8.4%的中值基線HbA1c水平相比，采用0.5 mg和1.0 mg 索馬魯肽治療的患者其 HbA1c水平分別改善了1.4%和1.8%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；而安慰劑組患者HbA1c水平的改善程度僅為0.1%。與92 kg的中值基線體質(zhì)量相比，采用0.5 mg和1.0 mg索馬魯肽治療的患者體質(zhì)量分別下降了3.7 kg和6.4 kg，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；而安慰劑組患者體質(zhì)量僅下降了1.4 kg。在該試驗中，索馬魯肽最常見的不良反應(yīng)是惡心：采用0.5 mg索馬魯肽治療的患者中有11%發(fā)生惡心，采用1.0 mg 索馬魯肽治療的患者中有17%發(fā)生惡心；相比之下，安慰劑組患者中僅有5%發(fā)生惡心。

2015年美國糖尿病學(xué)會和歐洲糖尿病研究學(xué)會（ADA/EASD）指出，降糖藥物的選擇需個體化，且患者的依從性也影響著藥物療效的發(fā)揮[16]。T2DM患者需要長期且規(guī)律用藥，而索馬魯肽每周1次皮下注射的給藥頻次大大提高了患者的依從性。但由于該藥為剛批準不久的新藥，臨床使用較少，導(dǎo)致本研究納入的文獻也較少，并且各研究中入組患者的基線情況、入組前治療情況及降糖方案等也存在差異，可能導(dǎo)致分析的異質(zhì)性，使評價結(jié)果可信度降低。而且納入的7篇文獻中，僅3篇文獻為雙盲試驗，另4篇文獻為開放性試驗，開放性試驗未采用盲法，可能會增加一定的偏倚風險。因此，上述結(jié)論還需要更多高質(zhì)量、多中心臨床試驗來進一步驗證。

參考文獻

[ 1 ] INZUCCHI SE，BERGENSTAL RM，BUSE JB，et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes，2015：a patient-centered approach：update to a position statement of the American diabetes association and the European association for the study of diabetes[J]. Diabetes Care，2015，38（1）：140-149.

[ 2 ] MELONI AR，DEYOUNG MB，LOWE C，et al. GLP-1 receptor activated insulin secretion from pancreatic beta-cells：mechanism and glucose dependence[J]. Diabetes Obes Metab，2013，15（1）：15-27.

[ 3 ] POTTS JE，GRAY LJ，BRADY EM，et al. The effect of glucagon-like peptide 1 receptor agonists on weight loss in type 2 diabetes：a systematic review and mixed treatment comparison meta-analysis[J]. PLoS One，2015，10（6）：e0126769.

[ 4 ] VAN CJ，SLOTH B，JENSEN CB，et al. Effects of the once- daily GLP-1 analog liraglutide on gastric emptying，glycemic parameters，appetite and energy metabolism in obese，non-diabetic adults[J]. Int J Obes：Lond，2014，38（6）：784-793.

[ 5 ] POLONSKY WH，F(xiàn)ISHER L，HESSLER D，et al. Patient perspectives on once-weekly medications for diabetes[J]. Diabetes Obes Metab，2011，13（2）：144-149.

[ 6 ] SAMSON SL，GARBER AJ. A plethora of GLP-1 agonists：decisions about what to use and when[J]. Curr Diab Rep，2016，16（12）：120.

[ 7 ] CHRISTOPHER S，HARASHIMA SI，TSOUKAS GM，et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes ：SUSTAIN 1：a double-blind，randomised，placebo-controlled，parallel-group，multinational，multicentre phase 3a trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2017，5（4）：251-260.

[ 8 ] BO A，MASMIQUEL L，KUMAR H，et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin，thiazolidinediones，or both，in patients with type 2 diabetes：SUSTAIN 2：a 56-week，double-blind，phase 3a，randomised trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2017，5（5）：341-354.

[ 9 ] ANDREW JA，LUIS M，HARISH K，et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus exenatide ER in Subjects with type 2 diabetes：SUSTAIN 3：a 56-week，open-label，randomized clinical trial[J]. Diabetes Care，2018，41（2）：258-266.

[10] VANITA RA，BAIN SC，CARIOU B，et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin （with or without sulfonylureas） in insulin-naive patients with type 2 diabetes：SUSTAIN 4：a randomised，open-label，parallel-group，multicentre，multinational，phase 3a trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2017，5（5）：355-366.

[11] YUTAKA S，TERAUCHI Y，TAKESHI O，et al. Safety and efficacy of semaglutide once weekly vs sitagliptin once daily，both as monotherapy in Japanese people with type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab，2018，20（2）：378-388.

[12] STEVEN PM，BAIN SC，CONSOLI A，et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med，2016，375（19）：1834-1844.

[13] KOHEI K，AUID-OHO，YAMADA Y，et al. Safety and efficacy of once-weekly semaglutide versus additional oral antidiabetic drugs，in Japanese subjects with inadequately controlled T2D：a randomised trial[J]. Diabetes Obes Metab，2018. DOI：10.1111/dom.13218.

[14] 梁偉雄，溫澤淮，呂曉慶，等. 中央隨機分配交互式語音操作系統(tǒng)在新藥臨床試驗中的應(yīng)用[J].中藥新藥與臨床藥理，2004，15（2）：131-132.

[15] RODBARD H，LINGVAY I，REED J，et al. Efficacy and safety of semaglutide once-weekly vs placebo as add-on to basal insulin alone or in combination with metformin in subjects with type 2 diabetes：SUSTAIN 5[J]. Diabetologia，2016，59（1）：S364-365.

[16] 余彬，馮碧敏，易凡琪，等. Dulaglutide治療2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析[J]. 重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（2）：207-214.

（收稿日期：2018-01-18 修回日期：2018-09-07）

（編輯：孫 冰）