頭孢曲松致梗阻性、腎性急性腎損傷的病例報(bào)道及其臨床路徑的建立

白荷荷 張迪 解立怡 聶曉靜

摘 要 目的：探討頭孢曲松致梗阻性、腎性急性腎損傷（AKI）的臨床表現(xiàn)及其臨床路徑的建立。方法：對(duì)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）發(fā)生的2例頭孢曲松致AKI（1例梗阻性AKI，1例腎性AKI）進(jìn)行報(bào)道；檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)及維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)1997年1月-2017年12月頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的相關(guān)文獻(xiàn)并分析其發(fā)生時(shí)間及臨床表現(xiàn)等；然后根據(jù)分析結(jié)果，建立頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床路徑。結(jié)果：報(bào)道的梗阻性/腎性AKI患者因“咽喉疼痛”/“間斷下腹疼痛”靜脈滴注頭孢曲松導(dǎo)致AKI，分別于我院治療6周、6個(gè)月后腎功能恢復(fù)正常。共檢索到270例相關(guān)病例，頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI多發(fā)生在用藥7 d內(nèi)，且男性多于女性；梗阻性AKI 252例（93.33%），臨床表現(xiàn)為腰腹疼痛、少尿或無(wú)尿、腎積水或輸尿管擴(kuò)張，診療及時(shí)腎功能均可恢復(fù)正常，治愈率為100%；腎性AKI 18例（6.67%），臨床表現(xiàn)為皮疹、血尿、蛋白尿及水腫，腎功能不易恢復(fù)，臨床預(yù)后差，治愈率為27.78%。根據(jù)頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床表現(xiàn)、發(fā)生特點(diǎn)、臨床轉(zhuǎn)歸等差異，初步建立其臨床路徑，即梗阻性AKI去除梗阻后腎功能便可恢復(fù)，腎性AKI無(wú)禁忌者應(yīng)進(jìn)行腎活檢以明確病理類(lèi)型，對(duì)癥治療后腎功能無(wú)緩解者，應(yīng)考慮糖皮質(zhì)激素治療或聯(lián)合免疫抑制劑治療。結(jié)論：建立的頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI臨床路徑，可為臨床醫(yī)師快速鑒別與診療提供參考。

關(guān)鍵詞 頭孢曲松；急性腎損傷；病例報(bào)道；文獻(xiàn)分析；臨床路徑

中圖分類(lèi)號(hào) R978.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）21-2966-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.20

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the clinical manifestations and pathway of ceftriaxone-induced obstructive and renal acute kidney injury （AKI）. METHODS： Two cases of ceftriaxone-induced AKI （one case of obstructive AKI and one case of renal AKI） in the First Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University （called “our hospital” for short） were reported. Retrieved from PubMed， CNKI， Wanfang database， VIP and other databases during Jan. 1997-Dec. 2017， related literatures about ceftriaxone-induced obstructive and renal AKI were collected； occurrence time and clinical manifestations of them were analyzed. Based on above results， clinical pathway was established for ceftriaxone-induced obstructive and renal AKI. RESULTS： Renal function of patients with obstructive and renal AKI， which were induced by intravenous drip of ceftriaxone for “throat pain”/“intermittent lower abdominal pain”， renal function returned to normal after treatmenting 6 weeks and 6 months in our hospital respectively. A total of 270 cases were retrieved； ceftriaxone-induced obstructive and renal AKI mainly occurred within 7 d of treatment， and male was more than female. There were 252 cases of obstructive AKI （93.33%）， mainly manifesting as lumbar abdominal pain， oliguria or urinuria， hydronephrosis or ureteral dilatation； renal function could return to normal if diagnosing and treating timely， with cure rate of 100%. There were 18 cases of renal AKI （6.67%）， manifesting as rash， hematuria， proteinuria and edema； renal function was not easy to recover； clinical prognosis was poor with cure rate of 27.78%. According to the difference of clinical manifestations， occurrence charateristic， clinical outcome， the clinical pathway was established， that is， renal function can be restored after removal of obstructive AKI obstruction， renal biopsy should be performed in patients with no contraindication of renal AKI to determine the pathological type， and glucocorticoid therapy or combined immunosuppressive therapy should be considered in patients with no remission of renal function after symptomatic treatment. CONCLUSIONS： The clinical pathway for ceftriaxone-induced obstructive and renal AKI is preliminarily established so as to provide reference for rapid identification and diagnosis of clinicians.

KEYWORDS Ceftriaxone； Acute kidney injury； Case reports； Literature analysis； Clinical pathway

急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）是由各種原因引起短期內(nèi)腎功能快速下降而出現(xiàn)的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為可逆性血肌酐（Scr）、尿素氮（Bun）升高、水腫、電解質(zhì)平衡紊亂、少尿及全身各系統(tǒng)并發(fā)癥[1]。根據(jù)病理類(lèi)型不同AKI可分為腎前性、腎性和梗阻性（腎后性）；引起AKI的易感因素包括藥品不良反應(yīng)、血容量不足、病毒或細(xì)菌感染、自身免疫性疾病及尿路梗阻等[2]。我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，超過(guò)40%的AKI是由藥品不良反應(yīng)引起[3]，涉及藥品有非甾體抗炎藥、抗菌藥、質(zhì)子泵抑制劑、抗癌藥及造影劑。頭孢曲松為第三代半合成頭孢菌素，因其抗菌譜廣、殺菌作用強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床各種感染性疾病及術(shù)后感染的預(yù)防。近年來(lái)因診療不當(dāng)，頭孢曲松所致AKI可進(jìn)展為終末期腎病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[4]。因此，筆者就藥學(xué)查房中發(fā)現(xiàn)的2例頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI進(jìn)行報(bào)道，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析，初步建立其臨床路徑，以期為臨床醫(yī)師早期鑒別及治療AKI提供參考。

1 資料與方法

對(duì)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）腎內(nèi)科收治的2例頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI進(jìn)行報(bào)道，并以“頭孢曲松”“急性腎損傷”“腎功能衰竭”“藥物不良反應(yīng)”“Ceftriaxone”“Acute kidney injury（AKI）”“Acute renal failure（ARF）”“Adverse drug reaction（ADR）”為主題詞檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)及維普網(wǎng)等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，查閱1997年1月-2017年12月公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，剔除病理類(lèi)型不明確、重復(fù)報(bào)道及資料不完整的報(bào)道。根據(jù)患者的性別、年齡、用藥情況、臨床表現(xiàn)、AKI發(fā)生時(shí)間、病理類(lèi)型、臨床治療及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 病例情況

病例1：患者男性，37歲，2017年3月1日因感“咽喉疼痛”于其他醫(yī)院靜脈滴注頭孢曲松（2 g/d）。3月3日出現(xiàn)雙側(cè)腰痛及下腹痛，尿量急劇下降至50 mL/d，雙下肢無(wú)水腫，腎功能指標(biāo)[Scr 155.71 μmol/L（正常范圍57.00～97.00 μmol/L）、Bun 9.34 mmol/L（正常范圍3.1～8.0 mmol/L）]異常，立即停用頭孢曲松，癥狀無(wú)減輕。3月4日復(fù)查腎功能指標(biāo)（Scr 558.15 μmol/L、Bun 17.02 mmol/L）異常。3月5日患者以“腰痛、無(wú)尿2 d”的主訴于我院急診科就診，其體溫、呼吸功能、血壓、血常規(guī)未見(jiàn)異常，尿常規(guī)[尿蛋白+++（尿液中蛋白質(zhì)2.0～4.0 g/L）、隱血+++（尿液離心后顯微鏡下有30個(gè)血紅細(xì)胞）]、腎功能指標(biāo)（Scr 835.21 μmol/L、Bun 20.57 mmol/L）異常，經(jīng)腎內(nèi)科專(zhuān)家確診為梗阻性AKI，進(jìn)行輸尿管鏡引導(dǎo)下行負(fù)壓排石治療，并采取雙J管置入術(shù)，解除梗阻。3月9日復(fù)查尿量3 700 mL/d，尿色清亮，腎功能指標(biāo)（Scr 68 μmol/L、Bun 3.76 mmol/L）恢復(fù)正常，6周后膀胱鏡下拔除雙J管，復(fù)查泌尿系B超未見(jiàn)結(jié)石復(fù)發(fā)。

病例2：患者女性，43歲，2017年10月9日因“間斷下腹疼痛”于當(dāng)?shù)卦\所靜脈滴注頭孢曲松（2 g/d），用藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，立即停用頭孢曲松。10月10日晨起出現(xiàn)血尿1次，后無(wú)尿且伴有胸悶氣短，后于其他醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)，腎功能指標(biāo)（Scr 225.15 μmol/L、Bun 11.73 mmol/L）異常、尿蛋白（+++）升高，醫(yī)院采取腹股溝臨時(shí)置管血液透析治療。10月17日查腎功能指標(biāo)（Scr 744.62 μmol/L、Bun 24.23 mmol/L）、血漿白蛋白（35.10 g/L）、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)（1.02×109 個(gè)/L）異常，尿量增加（500 mL/d），繼續(xù)給予血液透析治療。10月21日復(fù)查腎功能指標(biāo)（Scr 576.63 μmol/L、Bun 17.06 mmol/L）依舊異常，尿量逐漸恢復(fù)至1 000 mL/d。10月23日患者以“惡心、嘔吐伴腎功能異常2周”的主訴于我院就診，其腎功能指標(biāo)（Scr 455 μmol/L、Bun 16 mmol/L）異常，尿常規(guī)正常，腎臟超聲顯示雙腎未見(jiàn)異常，雙腎實(shí)質(zhì)光點(diǎn)稍增多增強(qiáng)，腎盂及雙側(cè)輸尿管未見(jiàn)擴(kuò)張、結(jié)石，經(jīng)腎內(nèi)科專(zhuān)家診斷為腎性AKI；給予百令膠囊保腎、尿毒清顆粒清除毒素、潑尼松片促進(jìn)AKI恢復(fù)、碳酸鈣D3及骨化三醇預(yù)防糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松。10月28日復(fù)查尿量（2 300 mL/d）、腎功能指標(biāo)（Scr 368.75 μmol/L、Bun 15.14 mmol/L）開(kāi)始恢復(fù)，拔除腹股溝置管，停止透析治療。11月1日患者要求出院，其腎功能指標(biāo)（Scr 213.57 μmol/L、Bun 10.20 mmol/L）未恢復(fù)正常，故囑其服用潑尼松片并定期門(mén)診復(fù)查。1個(gè)月后復(fù)查腎功能指標(biāo)（Scr 167.76 μmol/L、Bun 8.64 mmol/L）趨于正常，遂減少患者潑尼松片用量，6個(gè)月后復(fù)查腎功能恢復(fù)正常，停止用藥。

2.2 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到國(guó)內(nèi)外頭孢曲松致AKI的文獻(xiàn)86篇，剔除病理類(lèi)型不明確、重復(fù)報(bào)道及資料不完整的文獻(xiàn)，最終有效文獻(xiàn)79篇，共收集270例。

2.2.1 性別和年齡分布 收集頭孢曲松致AKI共270例，梗阻性AKI共252例（占93.33%），男性（169例，67.06%）多于女性（83例，32.94%），且多見(jiàn)于兒童（122例，48.41%）；腎性AKI共18例（占6.67%），女性（12例，66.67%）多于男性（6例，33.33%）。頭孢曲松致AKI患者性別和年齡分布見(jiàn)表1。

2.2.2 頭孢曲松致AKI的發(fā)生時(shí)間 頭孢曲松致梗阻性AKI的發(fā)生時(shí)間在<1 d的占6.35%，1～3 d的占38.10%，4～7 d的占27.38%；頭孢曲松致腎性AKI的發(fā)生時(shí)間在<1 d的占16.67%，1～3 d的占22.22%，4～7 d的占27.78%。頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI發(fā)生時(shí)間分布見(jiàn)表2。

2.2.3 患者用藥情況 收集的272例（包括本文報(bào)道的2例）病例中，患者均有頭孢曲松用藥史，且用藥前皮試陰性，經(jīng)藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)[5]判定為頭孢曲松致AKI。70.59%（192/272）患者使用頭孢曲松的療程為1～7 d；8.82%（24/272）患者存在聯(lián)合用藥，主要聯(lián)合左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、阿奇霉素及阿昔洛韋等；除2.21%（6/272）無(wú)適應(yīng)證用藥、4.78%（13/272）給藥劑量超過(guò)常規(guī)日劑量外，其余均在規(guī)定用法用量范圍內(nèi)出現(xiàn)AKI，且多發(fā)生在用藥7 d內(nèi)。

2.2.4 頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床表現(xiàn) 頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI均呈現(xiàn)出短期內(nèi)Scr、Bun升高的現(xiàn)象。頭孢曲松致梗阻性AKI主要表現(xiàn)為腰腹疼痛、少尿或無(wú)尿、腎積水或輸尿管擴(kuò)張等；腎性AKI主要表現(xiàn)為皮疹、血尿、蛋白尿及水腫等。頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床表現(xiàn)見(jiàn)表3。

2.2.5 腎活檢情況 經(jīng)統(tǒng)計(jì)，有11例患者進(jìn)行腎活檢，且全來(lái)自腎性AKI患者。腎活檢病理為急性間質(zhì)性腎炎4例（36.36%）、急性腎小管壞死3例（27.27%）、急性血管內(nèi)溶血性腎損傷3例（27.27%）、急性腎小球腎炎1例（9.09%）。

2.2.6 頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床治療及轉(zhuǎn)歸 252例頭孢曲松致梗阻性AKI患者，經(jīng)停藥、堿化尿液、解痙、透析或留置雙J管等治療后，腎功能均恢復(fù)正常，治愈率為100%；18例腎性AKI患者，經(jīng)停藥、透析、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療后，5例患者腎功能恢復(fù)正常，7例患者進(jìn)展為慢性腎臟病，其余6例患者進(jìn)展為終末期腎臟病，并于2年內(nèi)死亡，治愈率為27.78%。

2.2.7 建立頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床路徑 根據(jù)頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床表現(xiàn)、發(fā)生特點(diǎn)、臨床轉(zhuǎn)歸等差異，為縣級(jí)或社區(qū)醫(yī)院初步建立其臨床路徑，詳見(jiàn)圖1。

對(duì)于頭孢曲松致梗阻性AKI，一般無(wú)需透析或糖皮質(zhì)激素治療，去除梗阻后腎功能可以完全恢復(fù)[6]；而腎性AKI在確診后，無(wú)禁忌者應(yīng)進(jìn)行腎活檢以明確病理類(lèi)型，對(duì)癥治療后腎功能無(wú)緩解者，應(yīng)考慮糖皮質(zhì)激素治療或聯(lián)合免疫抑制劑治療[7]，處理及時(shí)腎功能可恢復(fù)。不管是梗阻性AKI還是腎性AKI，如出現(xiàn)危及生命的水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，都應(yīng)立即采取透析治療。

3 討論

AKI起病隱匿，在排除不明原因?qū)е碌腁KI時(shí)，應(yīng)考慮為藥物不良反應(yīng)致AKI[8]。頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制及防治對(duì)策也存在差異。

3.1 梗阻性AKI

頭孢曲松致AKI的病理類(lèi)型中93.33%為梗阻性AKI，早期研究已證實(shí)，頭孢曲松與腎及膽道假性結(jié)石相關(guān)[9-10]，近年頭孢曲松致梗阻性AKI也逐漸引起關(guān)注。頭孢曲松引起梗阻性AKI的因素包括用藥劑量過(guò)大、療程過(guò)長(zhǎng)、血容量不足、痛風(fēng)或結(jié)石家族史、先天性泌尿系狹窄等[11]。梗阻性AKI的臨床表現(xiàn)有少尿或無(wú)尿、腰腹疼痛、腎積水或輸尿管擴(kuò)張，部分患者可伴惡心嘔吐、尿液渾濁、紅細(xì)胞和白細(xì)胞尿、多不伴發(fā)熱、蛋白尿少見(jiàn)，一般在用藥7 d內(nèi)發(fā)生，男性多于女性，且好發(fā)于兒童；推測(cè)其原因，可能與男性的生理尿道結(jié)構(gòu)復(fù)雜及兒童輸尿管壁薄弱、敏感有關(guān)[12]。梗阻性AKI的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，推測(cè)其發(fā)生機(jī)制可能與頭孢曲松結(jié)晶形成有關(guān)，由于頭孢曲松具有阻礙腎小管重吸收鈣離子及直接促尿鈣排泄的作用，使尿鈣排泄增加，超過(guò)腎排泄閾值，析出結(jié)晶[13-14]；大量體液丟失使尿中頭孢曲松濃度升高，增加結(jié)晶形成風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)晶阻塞泌尿道，導(dǎo)致梗阻性AKI[15]。有研究報(bào)道，對(duì)結(jié)晶進(jìn)行偏振光及色譜分析后發(fā)現(xiàn)其中含有頭孢曲松成分[16]。

3.2 腎性AKI

頭孢曲松致腎性AKI臨床雖少見(jiàn)，但不容忽視，處理不當(dāng)患者預(yù)后差，2年內(nèi)病死率高[4]。頭孢曲松致腎性AKI的因素包括血容量不足、基礎(chǔ)腎臟病、嚴(yán)重感染、用藥劑量過(guò)大、療程過(guò)長(zhǎng)等[2]。腎性AKI的臨床表現(xiàn)有血尿、蛋白尿、過(guò)敏樣前驅(qū)癥狀、少尿或無(wú)尿，少數(shù)患者表現(xiàn)為合并水腫及腰腹疼痛，部分患者表現(xiàn)為典型的“三聯(lián)征”（發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多）等[17]。頭孢曲松致腎性AKI的發(fā)生機(jī)制可能與腎小管間質(zhì)損傷或腎小球病變有關(guān)，頭孢曲松能抑制或干擾腎小管細(xì)胞線(xiàn)粒體酶活性，導(dǎo)致能量代謝障礙，引起腎小管細(xì)胞壞死[18]；與紅細(xì)胞結(jié)合形成復(fù)合免疫原性抗原表位，激活抗體、補(bǔ)體反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)溶血，直接損傷腎臟；還可作為半抗原，形成循環(huán)免疫復(fù)合物，引起免疫炎性反應(yīng)，導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎[19]。部分患者治療后可恢復(fù)正常，但若臨床診療不及時(shí)可進(jìn)展為慢性腎病甚至終末期腎病，危及患者生命[18]。

頭孢曲松致AKI逐漸引起醫(yī)務(wù)人員的重視，診療不當(dāng)嚴(yán)重影響患者預(yù)后，增加醫(yī)療成本。本文通過(guò)2例頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的病例報(bào)道及文獻(xiàn)分析，初步建立了頭孢曲松致梗阻性、腎性AKI的臨床路徑，以期為臨床醫(yī)師快速鑒別與診療AKI提供參考，進(jìn)一步改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

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（收稿日期：2018-07-03 修回日期：2018-09-10）

（編輯：唐曉蓮）