基于肝毒性探討何首烏臨床合理應用

楊磊 劉夢嬌 吳萍 戴冰 張志國

〔摘要〕 目的 促進臨床合理使用何首烏，降低肝毒性不良反應發(fā)生率。方法 通過查閱文獻及相關實驗數據分析，探索何首烏肝毒性發(fā)生的潛在因素，并針對因素提出臨床合理使用建議和用藥監(jiān)護。結果 何首烏肝毒性的發(fā)生與炮制方法、炮制程度、化學成分、特異體質等因素有關，臨床使用時應注重藥品質量，辨證用藥，對易感人群加強監(jiān)護。結論 合理使用何首烏，可降低肝毒性不良反應發(fā)生率。

〔關鍵詞〕 何首烏；肝毒性；合理用藥

〔中圖分類號〕R285 〔文獻標志碼〕A 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.03.012

Reasonable Clinical Application of Polygoni Multiflori Radix Based on Hepatotoxicity

YANG Lei1， LIU Mengjiao2， WU Ping3， DAI Bing1， ZHANG Zhiguo1*

（1. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Chinese Medicine Experts Zhang Zhiguo Heritage Studio， Changsha， Hunan 410007， China； 2. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China； 3. The First People's Hospital of Changde， Changde， Hunan 415700， China）

〔Abstract〕 Objective To promote rational use of Polygoni Multiflori Radix （Heshouwu） in clinic， to reduce the incidence rate of adverse effects of hepatotoxicity. Methods The potential factors of hepatotoxicity in polygonum multiflorum thunb through consulting document and analysing related experimental data were explored， and then the reasonable clinical use suggestion and the medication guardianship according to the factors were put forward. Results The occurence of hepatotoxicity of Polygoni Multiflori Radix were related to these factors， such as processing method， processing degree， chemical constituents， idiosyncrasy. The quality of drugs， dialectical medication and intensive care for susceptical people should be paid more attention. Conclusion Rational use of Polygoni Multiflori Radix could reduce the incidence rate of hepatotoxicity adverse reactions.

〔Keywords〕 Polygoni Multiflori Radix； hepatotoxicity； rational drug use

何首烏為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum （Thunb）.Harald的塊根，生品能解毒消癰、截瘧、潤腸通便；炮制品能補肝腎、益精血、烏須發(fā)[1]，為中醫(yī)臨床常用藥物。自1996年香港報道1例由首烏片導致的肝損害病例以來，國內外陸續(xù)出現了大量關于何首烏導致肝損害的報道，國家不良反應中心收到的有關何首烏及其制劑的不良反應報告（以肝損害為主）超過1萬份[2]。加拿大、英國、澳大利亞、中國等國藥品監(jiān)管部門相繼出臺了對何首烏及含何首烏的制劑進行監(jiān)管甚至限用的政策，何首烏肝毒性問題已經引起國內外研究學者及藥監(jiān)部門的高度關注。本文從加工炮制、化學成分、特異體質等多方面探討何首烏肝毒性形成原因，并提出臨床合理使用建議和用藥監(jiān)護，為臨床安全有效的使用何首烏提供參考。

1 何首烏肝毒性不良反應概況

何首烏在我國應用歷史悠久，古籍文獻少有毒性記載，對歷代收載何首烏的本草進行檢索，共檢索到《開寶本草》、《本草圖經》等42部，42部本草文獻中，19部未提及何首烏毒性，20部認為無毒，3部記載了何首烏毒性[3]，表明古人在應用何首烏時極少出現不良反應。但近年來由何首烏引起的肝毒性不良反應報道增多，通過查閱中國期刊全文數據庫藥物致肝損傷的文獻報道，篩選出26種194例中成藥致肝損害的文獻報道，其中涉及何首烏致肝損害有100例，占51.6%[4]。通過何首烏肝損傷不良反應分析，發(fā)現何首烏引發(fā)肝損傷幾率與發(fā)病人群的性別、年齡無明顯相關，肝損傷發(fā)生的臨床癥狀主要為黃疸和肝功能異常，停藥后可逆，服用含有何首烏的中成藥、何首烏飲片生品或炮制品無論常規(guī)劑量和超劑量均可引起肝損傷，多數案例用藥時間不超過60 d即發(fā)生肝損傷癥狀，也有僅用藥一次即發(fā)生肝損傷，用藥1個月內發(fā)生肝損傷的占84.9%，其中15 d內發(fā)生肝損傷的占61.6%[5]。

2 何首烏肝毒性不良反應產生原因

2.1 何首烏炮制方法對肝毒性影響

何首烏及其炮制方法最早見于東漢《華氏中藏經》，此后，歷代醫(yī)籍逐步豐富，大體分為三個階段：宋以前以凈制、煮、蒸等較為簡易方法炮制何首烏。宋代開始提出九蒸九曝何首烏經典炮制方法。到明清時期，九蒸九曝成為何首烏炮制的主流方法[6]。其中《本草匯言》記載：“（何首烏）生用氣寒，性斂有毒。制熟氣溫，無毒[7]。”這表明古人已經認識到通過炮制可改變何首烏性質，降低毒性。另則，明代《雷公炮制藥性解》：“何首烏大能補益，全在蒸曬如法[8]。”也提示古人認為何首烏生熟異治，性質的改變全在如法炮制。相較于繁瑣的傳統(tǒng)炮制方法而言，何首烏的現代炮制方法略顯簡單，2015版《中華人民共和國藥典》記載何首烏炮制方法為燉法或蒸法，且蒸曬僅一次。隨著何首烏肝毒性報道頻頻出現，越來越多的學者展開對何首烏的炮制方法的研究，探討何首烏炮制減毒的影響因素與關鍵問題。研究表明，何首烏炮制品的毒性隨著炮制時間的增加而顯著降低，其中用黑豆汁蒸的毒性要明顯低于清蒸，提示不同的炮制方法和炮制程度對何首烏肝毒性有顯著的影響[9]。有研究表明古法的九蒸九曬方法可以將何首烏的有害成分降低到最低[6]?；谝陨衔墨I調查，本課題組將“九蒸九曬”與“藥典”兩種炮制方法及炮制過程中的主要化學成分進行對比研究，發(fā)現“藥典”方法炮制的何首烏各化學成分含量僅相當于“九蒸九曬”方法的“五蒸五曬”（見表1），由此推測何首烏炮制方法的簡化可能是其臨床毒副反應發(fā)生的重大因素之一。

2.2 何首烏中化學成分與肝毒性關系

何首烏含有多種化學成分，包括二苯乙烯苷、白藜蘆醇、云杉新苷類、蒽醌類（主要為大黃素、大黃酚、大黃酸、大黃素甲酸、蘆薈大黃素及大黃酚蒽酮等）、鞣質類（主要含沒食子酸、兒茶素等）、原花青素、脂類及多種微量元素等[10]。有研究認為何首烏蒽醌類、二苯乙烯苷、鞣質等成分可能與其肝損害作用相關。Lin等[11]經化合物與細胞毒性實驗相關性分析共找出10個化合物可能與何首烏的肝毒性相關，其中有7個化合物為蒽醌或蒽醌苷類化合物，此7個化合物中又有5個是大黃素及大黃素的衍生物。Tu等[12]對大黃素肝毒性的研究中顯示，高中低三個劑量的大黃素都可以引起炎癥應激的肝損傷，該研究顯示何首烏中蒽醌類成分可能是潛在的肝毒性物質基礎。Lv等[13]在給SD大鼠口服二苯乙烯苷后，發(fā)現大鼠具有一定的肝損傷病癥。胡錫琴等[14]的研究表明何首烏中鞣質對大鼠肝臟有一定損傷作用，并與二苯乙烯苷有協(xié)同作用，因此何首烏中多種化學成分被指明與肝細胞損傷有關。

2.3 特異性體質在何首烏肝損傷中的作用

何首烏肝損傷的問題早已引起國內外廣泛關注，眾多研究學者在物質基礎和損傷機制方面進行了大量研究，其中解放軍302醫(yī)院肖小河研究員團隊根據國家不良反應中心數據，以及302醫(yī)院藥物性肝損傷臨床數據庫的統(tǒng)計，發(fā)現何首烏肝損傷的總體發(fā)病率較低，可能存在高危人群，推測何首烏肝損傷可能類似于特異質肝損傷[15]。并以內毒素制造特異質肝損傷動物模型，以何首烏為評價藥物，考察何首烏對大鼠肝臟的損傷作用，研究結果為對于普通正常大鼠單次灌胃給藥超大劑量（75.6 g·kg-1）的何首烏無明顯肝損傷作用；而在內毒素致特異質肝損傷模型上，臨床2倍等效劑量（1.08 g·kg-1）的何首烏即可造成實驗大鼠肝功能損傷，表明可能存在特異體質人群對何首烏肝毒性敏感[15]。另外，也有一些臨床案例研究表明何首烏肝損傷有顯著的家族性特點[16]，推測可能因為患者體內遺傳性肝臟代謝酶缺失，導致代謝異常，造成藥物積蓄中毒反應，有也可能由于患者的免疫損傷，發(fā)生超敏反應而損傷肝細胞。

3 臨床合理使用何首烏的建議和用藥監(jiān)護

臨床使用何首烏有生首烏與制首烏之分，生首烏苦泄性平兼發(fā)散，功能解毒消癰、截瘧、潤腸，用于治療瘡癰腫痛、瘰疬、大便秘結等癥，且有一定毒性，服之不慎易中毒。制首烏味甘而厚則入陰，增強滋陰補腎、養(yǎng)肝益血、烏須發(fā)、強筋骨的功能，同時消除了生首烏滑腸致泄的作用和大大降低肝毒性，用于血虛萎黃，眩暈耳鳴，須發(fā)早白，腰膝酸軟，久瘧體虛，高血脂癥的人群[17]。如果誤服生首烏或制首烏炮制不當，均會對胃腸產生刺激作用，出現腹瀉、腹痛、腸鳴、惡心、嘔吐等癥狀，嚴重的可出現陣發(fā)性強直性痙攣、抽搐、躁動不安，甚至發(fā)生呼吸麻痹；連續(xù)服用超過一定時間，則會發(fā)生可逆性的肝損害，癥狀主要為黃疸和肝功能指標異常。因此，臨床在使用何首烏時要注意以下幾點：（1）何首烏飲片或含何首烏制劑要在正規(guī)醫(yī)院中醫(yī)師的辨證下運用，不可自行盲目服用，更不可超范圍使用。（2）用藥前醫(yī)師要詳細問清患者是否有肝病史、過敏史、家族史，對有這三類情況的患者要慎重用藥。（3）建議臨床用藥最好從小劑量開始，觀察使用情況后再逐漸增加劑量，且服用一段時間后，要間斷性停藥，避免因藥物積蓄引起不良反應。（4）對于需長時間服用何首烏及其制劑的患者，要做好肝功能監(jiān)測工作，及時關注自身變化，一旦出現尿黃、厭油、乏力、納差等情況及時停藥就醫(yī)。（5）必須在正規(guī)醫(yī)院或憑處方在大型連鎖藥店購買何首烏及其制劑，方能保證藥品質量。（6）忌鐵器，忌與附子、烏頭、蔥、姜、蒜、桂等辛燥藥物同用。（7）大便溏泄及濕痰較重者不宜使用。

4 討論

何首烏是一味臨床價值非常高的中藥，近年來關于何首烏及其制劑致肝損傷的不良反應報道頻頻出現，導致人們嚴重低估何首烏價值，其實古人早在明宋時期就已闡明了觀點，《雷公炮制藥性解》曰：“何首烏大能補益，全在蒸曬如法”，導致何首烏肝毒性的產生，很大程度上可能是因為炮制不當所致?，F行藥典的何首烏質量標準中對指標成分（二苯乙烯苷、游離蒽醌、結合蒽醌）的含量只設下限，沒有上限，同時該3個成分均與肝細胞毒性相關[18]，存在較大的毒效差別，因此，建議《中華人民共和國藥典》和炮制規(guī)范對何首烏質量標準中的毒性指標成分設定限量范圍，中藥飲片生產企業(yè)嚴格按照該范圍制定炮制工藝，將很大程度上確保何首烏藥品質量。只有在藥品質量可控的前提下，加強臨床合理用藥和藥學監(jiān)護工作，才能有效的降低不良反應發(fā)生率。

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