從肝論治肺癌的優(yōu)勢

李蕊白 王婧 呂鵬 曾志豪 紀薇 侯麗

摘要本文以中醫(yī)學及現(xiàn)代醫(yī)學理論為出發(fā)點，結合部分近現(xiàn)代學者從肝論治肺癌的經(jīng)驗，闡述其理論基礎，分析作用機制，總結臨床療效。分析從肝論治肺癌的優(yōu)勢。中醫(yī)學理論支持從肝論治肺癌治則，認為肝肺生理相關、病理相連，臨床可分為肝郁氣滯、氣滯血瘀、肝火犯肺、肝肺陰虛四證。臨床研究亦支持此觀點，從肝論治是肺癌治療中的重要治則，能明顯改善患者身心及呼吸系統(tǒng)癥狀，提高免疫功能，增強正氣，改善生命質量，最終達到扶正祛邪的抗腫瘤目的。其作用機制與誘導細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖有關。

關鍵詞從肝論治；肺癌；肝郁氣滯；氣滯血瘀；肝火犯肺；肝肺陰虛；臨床研究；基礎研究

Analysis of the Advantages of Treating Lung Cancer through Treating the Liver

Li Ruibai，Wang Jing，Lyu Peng，Zeng Zhihao，Ji Wei，Hou Li

（Department of Hematology and Oncology，Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

AbstractThis paper is to expound the theoretical basis and the mechanism of action of lung cancer from the perspective of Chinese medicine and modern medical theory，combined with the experience of some modern scholars in the treatment of lung cancer from the liver，as well as to summarize the clinical efficacy.The advantages of treating lung cancer from the liver were analyzed.Chinese medical theory supports the principle of treating lung cancer from the liver.It is considered that liver and lung are related in physiology and pathology，and can be divided into liver constraint and qi stagnation syndrome，qi stagnation and blood stasis syndrome，the liver fire invading the lung syndrome，the liver and lung yin deficiency syndrome.The clinical study also supports this view.The treatment from the liver is an important principle in treating lung cancer.It can obviously improve the symptoms of body，mind and respiratory system of patients，enhance the immune function，strengthen the healthy qi，and improve the quality of life，and finally achieve the purpose of anticancer by reinforcing the healthy qi and dispelling the pathogen.The mechanism is related to inducing apoptosis and inhibiting the proliferation of tumor cells.

Key WordsTreatment from the liver； Liver constraint and qi stagnation； Qi stagnation and blood stasis； Liver fire invading the lung； Liver and lung yin deficiency； Clinical study； Basic research

中圖分類號：R229；R734文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.060

肺癌是全球第一大惡性腫瘤，發(fā)病率與死亡率呈逐年上升趨勢[1]。2013年中國有3682萬新發(fā)癌癥病例，其中肺癌占20%，全國癌癥死亡數(shù)約2229萬，肺癌占27%，發(fā)病率與死亡率均位居第一[2]。中醫(yī)藥作為肺癌綜合治療中的重要治療藥物，具有增效減毒、改善患者生命質量、延長患者生存期的作用[34]。我們通過對部分近現(xiàn)代學者從肝論治肺癌的臨床經(jīng)驗及相關研究進行總結分析，證實肝肺生理相關、病理相連，進一步探討從肝論治肺癌的優(yōu)勢，以便更好地發(fā)揮中醫(yī)藥在肺癌綜合治療中作用。

1分類綜述

11理論基礎中醫(yī)學認為，肺主氣，司呼吸，調節(jié)全身之氣，肺朝百脈；肝藏血，主疏泄，調節(jié)全身血量。肝肺兩臟共同調節(jié)人體氣機與氣血升降。五行配屬中，肺屬金，肝屬木，金伐木榮，木和金清，兩臟相克乘侮互制，金木相安則肝氣不亢，金鳴正常。肝肺經(jīng)絡相連，十二經(jīng)脈氣血始于肺經(jīng)，終于肝經(jīng)，皆循咽喉，使二臟關系更密切。肝肺病理相連，樞機不利，木叩金鳴，木火刑金，風搖鐘鳴，木郁生痰犯肺，影響肺正常宣降；肺功能失職使肝失疏泄，樞機不利，氣機升降失宜，氣血失于調暢，木反侮金，進入惡性循環(huán)?！吨t(yī)必辨》：“故凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必籍肝膽之氣化以鼓舞之，始能調暢不病”。《丹溪心法·六郁》：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉”。更有研究證實肺癌涉及臟腑中肝僅次于肺，肝氣郁結在肺癌的發(fā)病及病情進展中起重要作用[5]。

中醫(yī)學認為，七情是臟腑功能活動的基礎，太過或不及均會損傷臟腑功能而致病，首先表現(xiàn)為氣機失調?！端貑枴づe痛論》曰：“余百病生于氣也。怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消……怒則氣逆，甚則嘔血及飧泄”。七情內傷中，肝臟與疾病發(fā)生發(fā)展及預后的關系尤為密切，如《讀醫(yī)隨筆》云：“凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必籍肝膽之氣以鼓舞之，始能調暢而不病”。隨著生物-心理-社會醫(yī)學模式的建立眾多現(xiàn)代學者認為惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與情志因素關系密切，腫瘤屬于身心疾病。不良的情緒可通過影響下丘腦-垂體-腎上腺內分泌軸，使機體免疫功能降低，一些突變細胞可“脫逸”免疫系統(tǒng)監(jiān)視，促使腫瘤的發(fā)生或惡化。部分學者認為有一種“癌癥性格”，即惡性腫瘤更易發(fā)生于高度內向、外向、不穩(wěn)定或情感過分壓抑的人群中，更有研究表明精神壓力與青年人肺癌的發(fā)病有關[6]。

12分型論治通過對部分現(xiàn)代學者的經(jīng)驗總結，可將從肝論治肺癌臨床常見證型歸納為以下四證：肝郁氣滯證、氣滯血瘀證、肝火犯肺證、肝肺陰虛證。常用治法有：疏肝理氣，理氣化瘀，清肝潤肺，滋肝潤肺等。

121疏肝理氣法眾多現(xiàn)代學者善用小柴胡湯為基礎方以疏肝理氣治療肺癌，但立法和藥物加減不盡相同，各有所長。肝郁氣滯是肺癌晚期的常見證型，方常選柴胡劑加減，藥用八月札、綠萼梅、香附、青皮、川楝子、柴胡等[79]。綠萼梅歸肝經(jīng)，配八月札為治療肺癌疏肝理氣之要藥。孫桂芝認為諸臟之陽氣皆偏于虛，唯有肝之陽氣易充，而肝陰和肝血又偏虛，故肝氣是否條達關系到整體，在各型肺癌治療中都不忘調理肝氣，常以柴胡劑為主方配以鱉甲、龜甲、鼠婦等，加強滋陰潛陽之功效，防木火刑金[10]。肝肺功能失調是肺癌發(fā)生之始動環(huán)節(jié)，辨治肺癌注重安和五臟，而治肝為要中之要，方常選四逆散、逍遙散等加減治療[1112]。殷東風等[3]自創(chuàng)肺積寧方治療晚期肺癌患者，肺積寧方以小柴胡湯基礎方，加入白花舌蛇草、山慈菇、莪術、貝母、龍骨、牡蠣等藥物，調暢氣機，疏肝氣以利肺氣。調理肝肺氣機升降是肺癌診治的重要手段[3]。

122理氣化瘀法肝藏血，主疏泄，肝氣郁則瘀血生，故《圖書編》有“肝者，凝血之本”之說。部分現(xiàn)代學者認為氣滯血瘀是中晚期肺癌轉移的關鍵[10，12]。張代釗認為肺癌以虛為主，氣滯血瘀是核心，常選瓜蔞薤白半夏湯配伍活血化瘀中藥，如丹參、赤芍、仙鶴草、龍葵等，祛痰寬胸同時增強理氣活血、化瘀解毒的功效[13]。溫雅[14]的研究表明，丹參、仙鶴草水提液對人肺腺癌A549細胞環(huán)氧化酶2（COX2）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）基因有明顯下調作用。龍葵有活血消腫、清熱解毒之效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，龍葵有明顯抑制腫瘤生長作用[15]。氣滯血瘀證常見于肺癌晚期伴上腔靜脈綜合征或骨轉移者，方選復元活血湯加減[7]。肺癌早期常出現(xiàn)肝郁氣滯血瘀之證，治療當以活血化瘀為法則，方選血府逐瘀湯，臨床加三七、延胡索、白花蛇舌草，三者均入肝經(jīng)[12]?，F(xiàn)代中藥藥理研究表明，白花蛇舌草具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠作用[16]，提取物可通過對癌細胞黏附作用，趨化運動和抑制組織蛋白酶B的分泌而發(fā)揮抗侵襲的作用[17]。三七具有提高體液免疫功能，預防腫瘤作用[16]?；钛龇軌蛑苯踊蜷g接地抑殺腫瘤細胞，抑制腫瘤癌基因和DNA的合成，改善腫瘤患者微循環(huán)障礙和血液高黏狀態(tài)，增強機體免疫功能，對放化療有減毒增效作用，逆轉多藥耐藥作用[18]。

123清肝潤肺法《素問·五運行大論》“氣有余則制己所勝而侮所不勝；其不及，則己所不勝，侮而乘之，己所勝輕而侮之”。肺屬金肝屬木，肝肺共主一身之氣機，若情志抑郁或其他因素導致肝郁化火，肝火上逆，肺失宣降，引發(fā)咳喘，肝火灼傷肺絡可見咯血，肝火上犯，肺氣被抑，出現(xiàn)木火刑金之候。肺失清肅，肝失條達，疏泄不利，出現(xiàn)胸脅引痛脹滿，頭痛頭暈，面紅目赤等肺燥傷肝，金不制木之候。臨床中肺系疾病，常與肝火過旺上逆侮肺相關。常方選養(yǎng)陰清肺湯或百合固金湯為基礎方，加用黃芩、青黛等歸肝膽二經(jīng)的中藥，清肝火滋肺陰治療肺癌，防木火刑金[12]。以清熱解毒、養(yǎng)陰益肺為法的創(chuàng)平肺口服液，選擇百合、麥冬、五味子、白及、白花蛇舌草等藥組成。百合、麥冬、五味子滋養(yǎng)肺陰，白及、白花蛇舌草入肝經(jīng)，清熱解毒，涼血抗癌。朱世杰等[19]以平肺口服液作用于人肺鱗移植瘤模型中，明確其作用機理與抑制細胞增殖和影響腫瘤新生血管形成有關。

124滋肝潤肺法“肺為臟腑之華蓋，只受得臟腑之清氣，受不得臟腑之病氣，病氣干之，亦咳亦嗆矣”。肝五行屬木，體陰用陽，肝火常盛，肝陰耗損，侵襲嬌肺。肺癌患者多恐懼焦慮，郁郁寡歡，肝氣內郁，日久傷陰，肝肺陰虛為常見癥候。孫桂芝常用鱉甲配龜甲治療肺癌[10]。鱉甲、龜甲均入肝經(jīng)，兩者配伍共奏滋補肝腎、軟堅散結之功，相須并用扶正祛邪、軟堅消瘤之效佳。從滋肝潤肺立法治療肺癌，方選一貫煎加減[12，20]。一貫煎出自《柳州醫(yī)話》，由北沙參、麥冬、當歸、生地黃、枸杞子、川楝子組成，具有滋陰疏肝、條達肝氣的功效?，F(xiàn)代藥理研究證明一貫煎中含有皂苷、鞣質、植物甾醇、三萜類、內酯、香豆素及黃酮類化合物及人體必需游離氨基酸和微量元素、多糖[21]，有保肝、抑制肝纖維化、保護胃黏膜、抗?jié)?、抗缺氧、抗疲勞、?zhèn)痛、抗炎、抑菌、提高機體免疫功能的作用[2223]，作用機制可能與其升高機體組織中超氧化物歧化酶活性，減少脂質過氧化物的含量有關。肺癌患者多有較重的心理負擔，焦慮、煩躁、抑郁，一貫煎通過改善肝功能、免疫功能，改善了患者自覺癥狀及一般情況，舒緩患者情緒[24]。這也可能是其能提高患者生命質量機理之一[2324]。

肝郁多是肺癌的始因與后果。根據(jù)藏象學說“氣血相依，五臟相關”的理論，氣滯、血瘀可互為因果，又可相互兼夾為害?！督饏T要略心典》云：“毒，邪氣蘊結不解之謂”。兩者結滯可蘊而成毒成積，毒留日久化熱，火熱毒邪灼傷陰液。在肺癌病程中，肝郁、肝肺功能失調多是始動環(huán)節(jié)，此為因郁而病，因此肝肺氣機郁滯將貫穿該病始終。

13臨床與實驗研究肝郁氣滯作為肺癌發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，疏肝理氣法應貫穿肺癌治療始終，臨床與實驗研究也多集中于針對柴胡劑開展機制與療效研究。

研究證實，中醫(yī)從肝論治肺癌，疏肝理氣能明顯改善患者身心及呼吸系統(tǒng)癥狀，提高免疫功能，增強正氣，改善患者生命質量，最終達到扶正祛邪的抗腫瘤目的。殷東風等[3]將66例肺癌患者隨機分為2組，扶正抗癌組36例和理氣抗癌組30例，分別予益氣消積方（院內協(xié)定方）和理氣消積方（柴胡、黃芩、半夏、桂枝、太子參、龍骨、牡蠣、半枝蓮、莪術、白花蛇舌草、山慈姑、薏苡仁、浙貝母等）治療12個月，結果顯示理氣抗癌組呼吸系統(tǒng)癥狀治療有效率為759%（扶正抗癌組600%），身心癥狀治療有效率為462%（扶正抗癌組200%），差異均有統(tǒng)計學意義（P均<005）。吳陳秀和殷東風[4]將37例肺癌患者根據(jù)治療情況分為4組進行回顧性研究，免疫組予胸腺五肽或胸腺法新、中藥組予柴胡加龍骨牡蠣湯（院內協(xié)定方）、聯(lián)合組及對照組，結果顯示治療前后中藥組CD4+/CD8+分別為（11±04）和（15±07）（P<005），中藥組與對照組治療后CD4+/CD8+分別為（15±07）和（09±05），差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。詹可順等[25]將70例非小細胞肺癌患者隨機分為2組，觀察組36例，予以白芍總苷膠囊聯(lián)合化療，對照組34例，予以單純化療治療2個周期。結果顯示觀察組及對照組KPS評分改善率分別為31%和9%（P<005），觀察組生命質量明顯優(yōu)于對照組（P<005）；治療后觀察組與對照組CD4+/CD8+分別為（16±08）和（15±03），差異有統(tǒng)計學意義（P<001）。

目前對從肝論治肺癌的作用機制集中在以下2個方面：一是通過不同通路可阻止腫瘤細胞分裂增殖，使其阻滯于G0或G1期。張軍能和張軼[26]將24只Lewis肺癌荷瘤小鼠隨機分為對照組和中藥組，中藥組予小柴胡顆粒治療28 d，觀察60 d，結果顯示中藥組肺部轉移灶情況及生存率優(yōu)于對照組，中藥組巨噬細胞的吞噬百分比及吞噬指數(shù)均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意（P均<001），中藥組NK細胞活性、細胞因子TNFα、IFNγ、IL2明顯高于對照組，IL4較明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均<005），小柴胡顆粒組腫瘤細胞處于G0、G1期的比例明顯高于對照組，處于S期細胞的比例明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均<005）。Hsu等[27]對柴胡皂苷誘導人肺癌細胞A549凋亡而抑制其增殖的研究也得出相似結論，發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷能使細胞阻滯于G1期，增加p53和p21 WAF1蛋白的表達。二是可下調VEGF表達，抑制腫瘤血管生成，并呈一定劑量依賴關系。張豐華等[28]予以荷瘤小鼠小劑量小柴胡湯，給藥組較對照組腫瘤血管密度明顯下降，瘤體內血管內皮生長因子表達下降，抑瘤率提高，提示小柴胡湯能通過下調VEGF表達，發(fā)揮抑瘤作用。梁靚靚等[29]將30只Lewis肺癌荷瘤小鼠隨機分為3組，模型組、小柴胡組（柴胡20 g、黃芩15 g、人參10 g、半夏15 g、炙甘草10 g、生姜10 g，大棗4枚）和參一組（參一膠囊）治療12 d，結果顯示小柴胡組瘤重明顯輕于模型組，抑瘤率為270%，差異有統(tǒng)計學意義（P<001），小柴胡組VEGF灰度值均數(shù)明顯低于模型組，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。周立江等[30]用相似實驗方法研究肺積寧方（柴胡、黃芩、半夏、太子參、炙甘草、龍骨、桔梗等）對Lewis肺癌荷瘤小鼠的影響并得出相似結論。張巍和殷東風[31]進一步研究不同濃度肺積寧方對人肺腺癌A549細胞凋亡及VEGF表達的影響，發(fā)現(xiàn)其可以誘導A549細胞凋亡，當濃度達到1 100 mg/mL時，凋亡率明顯高于對照組（448%和34%，P<001），各劑量組均可使VEGF表達下調，且中、高劑量組作用更明顯（P<001），顯示其誘導細胞凋亡和下調VEGF表達呈一定劑量依賴關系。

2小結

臨床與基礎研究證實從肝論治肺癌理論的可靠性。中醫(yī)藥認為肝肺生理相關、病理相連，臨床可分為肝郁氣滯、氣滯血瘀、肝火犯肺、肝肺陰虛四證。臨床與基礎研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥從肝論治肺癌有增效減毒、改善患者免疫功能，提高患者生命質量的作用，其機制可能與抑制腫瘤細胞分裂增殖、下調VEGFR從而抑制腫瘤血管生成有關。

3討論

中醫(yī)學認為肝肺生理上相互依存，病理上密切相關，從肝論治是肺癌重要的治療方法，相關研究顯示在增效減毒、改善患者生命質量、提高患者免疫功能、改善腫瘤微環(huán)境、延長患者生存期等方面療效顯著。

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（2017-05-12收稿責任編輯：楊覺雄）