葛花枳椇子配伍使用對急性酒精中毒小鼠醉酒癥狀行為學及腦紋狀體和海馬神經遞質的影響

劉陽 趙珊珊 樊碩 李怡文

摘要目的：探討葛花枳椇子單獨或配伍的最佳給藥方式及對急性酒精中毒小鼠腦紋狀體多巴胺（dopamine，DA）、5羥色胺（5hydroxytryptamine，5HT）含量和海馬乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AchE）活性的影響。方法：選取ICR小鼠186只，隨機分為空白對照組、模型組、陽性對照組、葛花組、枳椇子組及配伍1、2、3組。預防給藥，給藥30 min后灌酒建立模型，2 h后檢測腦紋狀體DA、5HT及海馬AchE的含量。結果：葛花枳椇子單用及配伍對急性酒精中毒的預防作用優(yōu)于治療作用。急性酒精中毒小鼠腦紋狀體5HT和海馬中AchE含量較空白對照組顯著升高（P<005）；與模型組比較，枳椇子組可顯著降低紋狀體DA含量（P<005），配伍1，3組可顯著降低紋狀體5HT含量（P<005）。結論：葛花枳椇子單用及配伍對急性酒精中毒的預防作用更優(yōu)；葛花枳椇子單獨或配伍使用可以調節(jié)腦組織神經遞質，改善急性酒精中毒時的神經行為異常。

關鍵詞葛花；枳椇子；配伍；比例；急性酒精中毒；小鼠；行為學；神經遞質

Effect of Compatibility of Flos Puerariae Lobatae and Semen Hoveniae on Drunkenness Behavioral

and Neurotransmitters of Hippocampus and Striatum in Acute Alcoholism Mice

Liu Yang， Zhao Shanshan， Fan Shuo， Li Yiwen

（Department of Pharmacy， China Meitan General Hospital， Beijing 100028， China）

AbstractObjective：To investigate better administration method of compatibility of Flos Puerariae Lobatae and Semen Hoveniae， and the influence on content of striatum dopamine （DA）， 5hydroxytryptamine （5HT） and activity of hippocampus acetylcholinesterase （AchE）. Methods：ICR mice were randomly divided into eight groups， including blank control group， model group， positive control group， Gehua group， Zhijuzi group， and combination group 1， 2， 3. The mouse model of acute alcoholism was established by giving alcohol to mice orally after 30 min for taking preventive administration method. The striatum DA， 5HT and hippocampus AchE were measured after 2 h. Results：The compatibility of Flos Puerariae Lobatae and Semen Hoveniae was superior by prevention to treatment. The contents of striatum 5HT and activity of achippocampus AchE in the model group were increased compared with those in the blank control group （P<005）. The contents of DA were obviously reduced in Zhijuzi groups （P<005）. The contents of 5HT were significantly decrease in combination group 1， 3 （P<005）. Conclusion：There is an improvement on neurobehavioral abnormality by regulating the contents of DA， 5HT and activity of AchE of compatibility of Flos Puerariae Lobatae and Semen Hoveniae.

Key WordsFlos Puerariae Lobatae； Semen Hoveniae； Compatibility； Proportion； Acute alcoholism； Mice； Behavioral； Neurotransmitters

中圖分類號：R282文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.041

隨著酒消耗量的日益增加，急性酒精中毒及酒精性疾病的發(fā)生率也隨之劇增。如何防治急性酒精中毒已成為全球亟待解決的醫(yī)療和社會問題之一，有效解酒藥物的開發(fā)已成為日益關注的熱點。目前國外的解酒藥多為化學合成藥物，而我國受傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化的影響，更偏重于天然藥物的研究開發(fā)。中藥解酒藥種類繁多，簡便有效，不良反應小，價格便宜，具有諸多優(yōu)勢[1]。葛花、枳椇子是古籍中記載的具顯著解酒作用的藥對，在治療各種酒病時，多作為君藥使用[2]。葛花味辛甘，“解酒毒”，是傳統(tǒng)中醫(yī)最具代表性的解酒藥物；現(xiàn)代研究提示，葛花提取物可以影響乙醇的吸收和代謝，具有保護胃黏膜和激活消化道內酶活性的作用，可有效降低血中乙醇水平和減少由乙醇引起的肝細胞損傷[34]。枳椇子氣味甘平，能“敗酒味…屋中之酒皆薄也”；現(xiàn)代研究顯示其不但能擴充人體的血容量，清除酒后體內產生的過量自由基，抑制脂質過氧化，降低血液中的乙醇水平，還可保肝護肝[56]。然就其針對急性酒精中毒的研究多偏重于單味藥的研究，或為包含葛花和（或）枳椇子的中藥方劑，對于兩者配伍后應用于急性酒精中毒的研究較少。

本研究以葛花、枳椇子兩味中藥為對象，通過兩者對急性酒精中毒動物醉酒癥狀及腦紋狀體和海馬神經遞質的影響，比較單用和按不同比例配伍使用后解酒作用強弱并確定最佳給藥方式，并驗證其對中樞神經系統(tǒng)的保護作用。

1材料與方法

11材料

111動物ICR小鼠186只，SPF級，雌雄各半，體重18～20 g，購自北京維通利華技術有限公司，實驗動物使用許可證編號：[SCXK（京）20140001]。適應性喂養(yǎng)7 d后進入實驗。

112藥物葛花為豆科植物葛Pueraria lobata（Willd）Ohwi或甘葛藤Pueraria thomsonii Benth的未開放花蕾；枳椇子為鼠李科植物枳椇（Hovenia dulcis Thunb）的干燥成熟帶肉質果柄的果實或種子[7]。2種藥材均購自河北安國藥材批發(fā)市場。

葛花提取物的制備方法：取葛花水中浸泡2 h，2次提取。加10倍量水煎煮2 h后，傾出煎液加8倍量水繼續(xù)煎煮1 h。濃縮后配置成含生藥04 g/mL溶液待用。枳椇子提取物制備方法與之相同?；旌弦禾崛∥锏闹苽浞椒ǎ簩床煌壤ǜ鸹ǎ鸿讞鹤?2∶1和1∶2和1∶1）配好的藥材在水中浸泡2 h，同前提取，濾過，濃縮至相對密度為105，使用前加蒸餾水配成所需濃度，即為葛花枳椇子配伍1、2、3組藥液。

陽性對照藥的制備方法：東寶甘泰片（吉林通化東寶藥業(yè)股份有限公司，生產批號：130503）。使用時用蒸餾水和05%羧甲基纖維素（CMC）配成濃度為0036 g/mL的藥液，給藥體積為01 mL/10 g。

113試劑與儀器56度紅星二鍋頭酒（北京紅星釀酒股份有限公司）；生理鹽水（大冢制藥有限公司，生產批號：H10987054）；無水乙醇（北京化工廠，生產批號：20140810）；醫(yī)用級肝素鈉（常州千紅生化制藥股份有限公司，生產批號：20130704）；鹽酸氨基脲（國藥集團化學試劑有限公司，生產批號：20130529）；甘氨酸（北京東勝泰博科技有限公司）；高氯酸（北京化工廠）；單胺類神經遞質對照品：多巴胺（Sigma）；5羥色胺（Sigma）；乙酰膽堿酯酶試劑盒（南京建成生物工程研究所，生產批號：20140763）。AEL160電子分析天平（日本株式會社島津制作所）；JJ300Y精密電子天平（美國雙杰兄弟（集團）有限公司常熟雙杰測試儀器廠）；SK1快速混勻器（江蘇國華儀器廠）；微量移液器（北京青云航空儀表有限公司）；TGL16A臺式高速冷凍離心機（長沙平凡儀器儀表有限公司）；恒溫水浴鍋（北京光明醫(yī)療儀器廠）；752紫外光柵分光光度計（上海第三分析儀器廠）。

12方法

121分組與模型制備

1）葛花枳椇子單用及配伍使用對急性酒精中毒小鼠醉酒癥狀改善的行為學研究：ICR小鼠130只，預防作用：按體重隨機分成7組，每組10只，即模型組、陽性對照組、葛花組、枳椇子組、葛花枳椇子配伍1、2、3組。治療作用：分組與預防作用分組相同，考慮到實驗動物倫理問題且2個模型組給藥及操作相同，可共用模型組。

2）葛花枳椇子單用及配伍使用對急性酒精中毒小鼠腦紋狀體DA、5HT含量和海馬AchE活性的影響：第一部分結果表明，綜合比較下，葛花枳椇子單用及配伍使用對小鼠急性酒精中毒的預防作用優(yōu)于治療作用，所以選擇預防給藥的方法進行后續(xù)機制研究。根據實驗前期研究結果[2]，以及各給藥組乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶濃度的改變，選取酒后2 h小鼠進行后續(xù)試驗。ICR小鼠56只，按體重隨機分為8組，每組7只，即空白對照組、陽性對照組、模型組、葛花組、枳椇子組、葛花枳椇子配伍1、2、3組。

122給藥方法

1）葛花枳椇子單用及配伍使用對急性酒精中毒小鼠醉酒癥狀改善的行為學研究：預防作用：各給藥組小鼠按01 mL/10 g體重分別灌服相應組別的藥液，模型組小鼠灌胃給予生理鹽水，陽性對照組灌胃給予東寶甘泰液。30 min后各組小鼠按015 mL/10 g體重灌胃給予二鍋頭酒。治療作用：各組小鼠按015 mL/10 g體重灌服二鍋頭酒，30 min以后，其他各給藥組按01 mL/10 g體重灌服相應組別的藥液，模型組小鼠灌胃給予生理鹽水，陽性對照組灌胃給予東寶甘泰液。

2）葛花枳椇子單用及配伍使用對急性酒精中毒小鼠腦紋狀體DA、5HT含量和海馬AchE活性的影響：各給藥組按01 mL/10 g體重灌服相應組別的藥液，空白對照及模型組小鼠灌服生理鹽水，陽性對照組灌胃給予東寶甘泰液。30 min后模型組與給藥組小鼠按015 mL/10 g體重灌胃給予二鍋頭酒。

123檢測指標與方法

1）葛花枳椇子單用及配伍使用對急性酒精中毒小鼠醉酒癥狀改善的行為學研究：記錄小鼠的入睡時間和醒酒時間。入睡時間即從灌酒到翻正反射消失的潛伏時間，醒酒時間即翻正反應恢復的時間。將灌酒后小鼠背朝下方，輕輕放入鼠籠，如果其背部朝下的姿勢超過30 s，則認為翻正反射消失，即為醉酒。

急性酒精中毒在臨床最易發(fā)生危險的時期為昏睡期，這一時期也最能檢驗解酒藥物有效性。所以選擇小鼠醉酒后翻正反射消失的潛伏時間和恢復時間作為重要指標來研究藥物的解酒作用[8]。

小鼠灌酒后將其放入自主活動儀內，前10 min為適應時間，記錄適應后5 min內的自主活動次數(shù)，即在自主活動箱內穿越格子的數(shù)量。個數(shù)越多則表明藥物對乙醇中樞興奮作用的拮抗能力越差。

2）葛花枳椇子單用及配伍使用對急性酒精中毒小鼠腦紋狀體DA、5HT含量和海馬AchE活性的影響：葛花枳椇子單用及不同比例配伍使用對急性酒精中毒小鼠腦組織紋狀體DA、5HT含量以及海馬AchE活性的影響。灌胃給予二鍋頭酒2 h后，將小鼠快速斷頭，冰浴中迅速取腦，剝離紋狀體和海馬，加入組織裂解液。每10 mg組織加入50 μL裂解液，4 ℃、15 000 r/min，30 min取上清液。-80 ℃凍存。檢測前再以15 000 r/min，30 min離心，取上清液過濾，每次取量20 μL檢測腦紋狀體DA、5HT含量以及海馬中AchE含量。

13統(tǒng)計學方法以SPSS 130統(tǒng)計軟件分析實驗數(shù)據，計量資料以（±s）表示，組間比較用單因素方差分析，以P<005為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

21葛花枳椇子單用及配伍對急性酒精中毒小鼠醉酒癥狀改善的行為學研究葛花枳椇子單用及不同比例配伍的藥液對于急性酒精中毒動物醉酒癥狀均有不同程度的改善作用。

211葛花枳椇子單用及配伍使用對急性酒精中毒小鼠翻正反射的影響實驗結果表明，無論是預防給藥還是以治療為目的進行灌胃給藥，均能在一定程度上縮短小鼠翻正反射的恢復時間。見表1、表2。

從葛花枳椇子配伍對對急性酒精中毒小鼠的防醉實驗結果可以看出，與模型組比較，陽性對照組、配伍1、2、3組均能顯著延長小鼠醉倒?jié)摲鼤r間（P<005），其中葛花枳椇子配伍1：1組與模型組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<005），單用葛花與枳椇子灌胃，雖能延長潛伏時間，但與模型組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P>005）；此外，陽性對照組、枳椇子組、配伍2、3組小鼠翻正反射消失至恢復時間明顯縮短（P<005），其余組別有縮短醒酒時間的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。

從葛花枳椇子配伍對急性酒精中毒小鼠的解酒作用的實驗結果來看，各給藥組小鼠較模型組小鼠醉酒潛伏時間差異無統(tǒng)計學意義（P>005）；但陽性對照組、葛花組、配伍1、3組小鼠的翻正反射消失至恢復時間顯著縮短，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。

212葛花枳椇子單用及配伍使用對急性酒精中毒小鼠自主活動的影響從實驗結果表明，模型組小鼠自主活動有明顯的增加，預防給藥后，陽性對照組、配伍2、3組小鼠的自主活動明顯減少，與模型組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。其余各組較模型組小鼠自主活動次數(shù)減少，但差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。見表3。

實驗結果表明，陽性對照組小鼠的自主活動明顯減少，與模型組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。除枳椇子組外，其余各給藥組小鼠的自主活動較模型組有減少趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。見表4。

22葛花枳椇子單用及配伍使用對急性酒精中毒小鼠腦紋狀體DA、5HT含量和海馬AchE活性的影響與空白對照組比較，枳椇子組小鼠腦中DA含量顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義（P<005），其余各組雖有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P>005）；與模型組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。

與空白對照組比較，模型組小鼠腦中5HT含量明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）；與模型組比較，陽性對照組、配伍1、3組小鼠紋狀體中5HT含量明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<005），其余各組有下降的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。

與空白對照組比較，模型組小鼠海馬AchE活性顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。但與模型組比較，陽性對照組AchE活性顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<005），其余各組給藥均有降低的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。見表5。

3討論

中醫(yī)學認為，酒為水谷之精?！侗静菥V目》記載：“酒…苦、甘、辛、大熱、有毒；行藥勢，通血脈，潤皮膚，散濕氣，除風下氣；少飲則和血行氣，多飲則殺人頃刻”[9]?！妒備洝わ嬀浦卸炯按笞聿唤狻贰吨T病源侯論·蠱毒等病諸侯》等論著中對“酒毒”為患早有記載，古代學者已經認識到過量飲酒可損傷胃腸肝膽以及神經系統(tǒng)，可能與酒毒夾痰，脾胃受損，耗傷真陰有關。乙醇（酒精）為酒的主要成分，少量乙醇可在肝代謝酶作用下生成乙醛，最后被氧化成水和二氧化碳排出體外；過量飲酒使乙醇得不到及時代謝，誘發(fā)大量自由基的生成，引起機體功能紊亂，造成多系統(tǒng)損傷。大量乙醇進入人體，可通過血腦屏障抑制大腦皮質、皮層下中樞及延髓的基本生命中樞，患者會失去知覺進入昏睡期，嚴重者可因呼吸、循環(huán)衰竭而死亡。

目前，檢測藥物解酒療效的常用藥效學方法是觀察其對急性酒精中毒小鼠的潛伏時間、醒酒時間及自主活動的影響。由結果得出，在預防給藥情況下，葛花與枳椇子單用或配伍使用效果較好，可有效延長翻正反射時間，縮短醒酒時間，拮抗乙醇引起的中樞興奮作用。從行為學角度出發(fā)，葛花枳椇子不同比例配伍的藥液亦有一定的解酒作用，但效果不如預防作用明顯。在此基礎上，本研究選取預防給藥的方法進行后續(xù)機制研究。而現(xiàn)今大部分研究的關注點仍集中在葛花、枳椇子的解酒作用上，本實驗為探討其預防作用提供了思路。

急性酒精中毒又稱醉酒，是指人體內一次性攝入過量乙醇從而導致中樞神經系統(tǒng)由興奮轉為抑制的狀態(tài)[10]。臨床表現(xiàn)為神志異常：興奮、激動、抑制、歡欣多語，繼而出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、語無倫次、共濟失調等癥狀，當意識障礙進一步加重時，可出現(xiàn)昏睡不醒、抽搐，嚴重者甚至會發(fā)生呼吸中樞受抑制及循環(huán)衰竭而導致死亡[11]。有研究表明，長期大量攝入乙醇會影響記憶認知功能，如記憶力的減退，認知功能的障礙，產生肢體震顫、妄想、幻覺等精神神經癥狀[12]，其產生與神經遞質的含量變化密切相關。當今社會，酒精性肝損傷合并乙醇所致精神障礙已成為臨床最常見的病種之一。

單胺類神經遞質主要為兒茶酚胺類和5羥色胺，前者又包括多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素，這些物質影響乙醇性疾病的發(fā)生、發(fā)展以及系統(tǒng)功能失調。研究表明，過量攝入乙醇會導致挑釁行為和暴力事件的發(fā)生，這與乙醇改變神經傳遞物質（如多巴胺、γ氨基丁酸、去甲腎上腺素、血清素等）的代謝有關[13]。海馬與學習記憶功能密切相關，而DA和5HT等神經遞質又可調控學習記憶認知障礙。因此，乙醇致學習記憶及精神障礙可能與海馬神經遞質的變化有關[14]。研究顯示，長期或大量飲酒者的CT掃描顯示一定程度的腦萎縮[15]。

DA與精神活動密切相關。乙醇可引起DA釋放的非自然獎賞效應，直接作用于神經元細胞膜上的D2受體，興奮多巴胺系統(tǒng)，釋放更多的DA。研究表明葛花與枳椇子配伍對大鼠腦中神經遞質DA有明顯降低作用[16]，本實驗除枳椇子明顯降低小鼠腦中DA含量，其余各組的降低作用均差異無統(tǒng)計學意義。探索其原因可能與所選腦組織有關，神經遞質在不同腦區(qū)的分布有所不同，乙醇所致精神神經癥狀可能是各個腦區(qū)綜合作用的結果，一個腦區(qū)的結果不能代表綜合作用的結果，下一步可檢測其他腦區(qū)的神經遞質含量，從其變化狀況綜合分析尋找規(guī)律。5HT是一種抑制性神經遞質，可通過釋放神經遞質和活化受體控制乙醇濫用與依賴。本研究醉酒小鼠腦中5HT的含量顯著升高，而各組藥液有較好的降低腦中5HT水平的功效。乙酰膽堿是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要的神經遞質之一，與學習、記憶功能密切相關，并可維持意識的清醒。AchE可水解乙酰膽堿，使神經沖動的傳遞終止，其活力間接反映腦內乙酰膽堿含量和代謝情況。本研究將小鼠灌服56度二鍋頭酒2 h后，其腦內AchE活性顯著增強，說明急性酒精中毒早期神經行為的異?？赡芨呋钚缘腁chE，加快乙酰膽堿的水解有關。

有對葛花及枳椇子解酒作用的研究表明，葛花枳椇子單獨或配伍使用，對酒精性肝損傷動物肝臟具有一定的保護作用[1718]，可降低酒精性肝損傷動物血中乙醇濃度，增強肝中乙醇脫氫酶活性，提升細胞對乙醇的代謝效率。有在人體的研究證實，葛花枳椇子配伍使用可顯著加速乙醇在人體的代謝作用[19]。不同于以往多偏重于單味藥或包含葛花和（或）枳椇子的中藥方劑的研究，本實驗選擇葛花枳椇子兩味中藥單用及不同比例配伍使用，探索最優(yōu)配比，驗證其預防給藥效果優(yōu)于解酒作用，并可通過調節(jié)腦組織中DA、5HT的含量及AchE的活性，對抗乙醇所致中樞神經系統(tǒng)的興奮作用，緩解共濟失調、學習記憶障礙。這可以一定程度上科學指導葛花枳椇子配伍的應用范圍；同時為研究其他與乙醇相關的疾病提供思路與方法，使解酒專藥防治乙醇相關性疾病的課題得到豐富與拓展。

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