藜豆及其變種的藥理作用研究進(jìn)展

溫紅 譚蓓蓓 竇冕 鄧霖芳 單佳晶 李君山 劉江云

中圖分類號(hào) R284；R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）04-0568-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.33

摘 要 目的：為藜豆及其變種的進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)利用提供參考。方法：以“Mucuna pruriens”“藜豆”“貓豆”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2008-2017年在PubMed、Elsevier、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)藜豆及其變種藥理作用等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和綜述。結(jié)果與結(jié)論：作為一種在全球熱帶、亞熱帶地區(qū)廣泛分布的傳統(tǒng)藥用植物，藜豆及其變種在治療帕金森病中的作用主要與左旋多巴及其類似物有關(guān)；其在治療男性不育癥、降血糖、抗蛇毒等其他方面也具有明確的藥理作用，相關(guān)的氨基酸、生物堿、多酚、蛋白質(zhì)等活性成分正在被逐步揭示。目前，藜豆及其變種的國(guó)際研究還主要集中在藥效學(xué)驗(yàn)證方面，但其提取物的制備工藝和主要成分組成還不統(tǒng)一，其應(yīng)用開(kāi)發(fā)尚處于初級(jí)階段。藜豆及其變種對(duì)于上述疾病的藥理作用等方面的深入研究和資源開(kāi)發(fā)利用仍有待進(jìn)一步重視和加強(qiáng)。

關(guān)鍵詞 藜豆；貓豆；變種；藥理作用；活性成分；研究進(jìn)展

藜豆（Mucuna pruriens）為豆科植物藜豆的種子，藜豆屬植物原產(chǎn)于我國(guó)南部至印度東部地區(qū)，現(xiàn)約有150種，廣泛分布于全球熱帶、亞熱帶地區(qū)[1]。貓豆系藜豆變種龍爪藜豆（Mucuna pruriens var. utilis Burck），主產(chǎn)于我國(guó)廣西、云南、貴州、廣東等地區(qū)[2]。在印度阿育吠陀傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，習(xí)用藜豆治療帕金森病、毒蛇咬傷、男性不育癥等[1]。在我國(guó)《本草綱目》中記載貓豆性溫，味甘、微苦，有小毒，具溫中、益氣之功；而我國(guó)廣西也有食用貓豆治療帕金森病的傳統(tǒng)。藜豆中治療帕金森病的活性成分主要是左旋多巴（LD），目前工業(yè)生產(chǎn)天然來(lái)源的左旋多巴制劑就是從藜豆中提取制成；此外，藜豆中還含有氨基酸、生物堿、多酚、蛋白質(zhì)等其他類型有效成分，其藥理作用及相關(guān)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究在國(guó)際上備受關(guān)注[3]。筆者以“Mucuna pruriens”“藜豆”“貓豆”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2008-2017年在PubMed、Elsevier、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)藜豆及其變種藥理作用等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和綜述，旨在為其進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)利用提供參考。

1 對(duì)帕金森病的防治作用

1.1 防治帕金森病

帕金森病是老年人中最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一，主要與腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)的進(jìn)行性病變有關(guān)。LD是人體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的前體物質(zhì)，可在腦內(nèi)多巴脫羧酶（DDC）的作用下生成多巴胺，從而發(fā)揮其治療帕金森病的作用。LD與外周DDC抑制劑的復(fù)方制劑（如多巴絲肼片）是治療帕金森病的一線藥物，臨床療效確切。藜豆中約含有4%～6%的LD，是天然來(lái)源LD的提取原料[3-4]。

近期一項(xiàng)納入18例晚期帕金森病患者的臨床試驗(yàn)研究，患者按隨機(jī)序列先后單劑量服用藜豆粉末（含LD 5.7%），分為高（按LD計(jì)為17.5 mg/kg）、低（按LD計(jì)為12.5 mg/kg）兩個(gè)劑量組，并以多巴絲肼片為對(duì)照藥物進(jìn)行自身對(duì)照比較。研究結(jié)果顯示，服用兩個(gè)劑量的藜豆粉末與服用多巴絲肼片（含LD 3.5 mg/kg）的患者比較，其以90和180 min時(shí)的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)為指標(biāo)的臨床療效和安全性相當(dāng)，且服用兩個(gè)劑量的藜豆粉末較少發(fā)生異動(dòng)癥，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。此外，服用兩個(gè)劑量的藜豆粉末治療的副作用相對(duì)溫和，雖然可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈等癥狀，但停藥后癥狀即會(huì)緩解，甚至消失[5]。

藜豆治療帕金森病的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不完全清楚，除了其中所含LD外，一般推測(cè)可能與其中含有同外周DDC抑制劑作用類似的輔助成分有關(guān)[6-7]。相關(guān)研究表明，與服用LD單藥相比，服用同等劑量藜豆提取物（MPE）的LD平均生物利用度提高3.5倍[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道，藜豆中含有微量的LD衍生物如1，1-二甲基-3-羧基-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉（MD01）等[4，8]。一項(xiàng)關(guān)于貓豆提取物（MDE）在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程的研究結(jié)果顯示，與LD同等劑量組相比，單次給藥時(shí)MDE組大鼠的LD藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)顯著變化；MDE口服給藥1周后，其LD生物利用度有所提高[藥-時(shí)曲線下面積（AUC）的P<0.05]，推測(cè)與MDE中含有的MD01等衍生物成分相關(guān)[9]。進(jìn)一步的研究結(jié)果表明，貓豆中所含的MD01及其類似物具有外周DDC抑制活性，從而達(dá)到與多巴絲肼片相似的提高LD生物利用度的作用[10]。但需要指出的是，MD01及其類似物在貓豆中總含量相對(duì)較低，約為L(zhǎng)D的6%[4]，其作為外周DDC抑制劑的作用與多巴絲肼片中的芐絲肼相比可能較弱。

帕金森病患者長(zhǎng)期服用LD復(fù)方制劑4～5年后可誘發(fā)以異常不自主運(yùn)動(dòng)為特征的異動(dòng)癥，這主要與多巴胺能神經(jīng)的進(jìn)行性病變、對(duì)LD的耐藥和體內(nèi)LD血藥濃度起伏波動(dòng)等多種因素有關(guān)[11]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，藜豆治療帕金森病較少發(fā)生異動(dòng)癥，這得到現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果支持[12-13]，但具體機(jī)制及相關(guān)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)仍有待進(jìn)一步臨床研究予以闡釋。

1.2 其他抗帕金森病相關(guān)作用

MPE還可通過(guò)抗氧化損傷[14]、抗炎[15-16]、免疫調(diào)節(jié)[17]等多途徑協(xié)同發(fā)揮抗帕金森病作用；除LD及其衍生物外，藜豆中還含有藜豆素（Stizolamine）、α-黎豆氨酸（α-stizolobinic acid）等其他氨基酸和生物堿，以及黃酮、有機(jī)酸、脂肪酸、蛋白質(zhì)等多種其他成分，但這些成分在藜豆抗帕金森病中所起的作用仍有待進(jìn)一步研究[18]。

2 對(duì)男性不育癥的治療作用

男性不育癥與心理壓力、陽(yáng)痿、假射精、精子缺乏等因素密切相關(guān)。藜豆在印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中被作為生精、強(qiáng)壯劑使用。有研究者對(duì)180例22～45歲男性不育患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者采用藜豆粉末口服給藥（5 g/日）3個(gè)月后的精液質(zhì)量與服藥前自身對(duì)照比較有顯著改善（乳酸、酪氨酸水平及精子濃度和活力等部分主要指標(biāo)的P<0.05），由此提示藜豆可以矯正男性不育癥患者的物質(zhì)和能量代謝以及激素失衡[19]。采用雄性不育癥大鼠模型為對(duì)象的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，MPE可作用于下丘腦-垂體-性腺軸，通過(guò)提高精液中黃體化激素、促卵泡激素、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素等多種激素的水平來(lái)改善不育癥[20]。另有一項(xiàng)采用炔雌二醇致精子生成受損模型大鼠的研究結(jié)果顯示，藜豆能有效恢復(fù)活性氧、線粒體膜電位水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，最終促進(jìn)生殖細(xì)胞數(shù)量的增加；與模型組相比，藜豆組及LD組均可顯著促進(jìn)大鼠精子數(shù)量的恢復(fù)（P<0.05）[21]。但上述研究均未對(duì)相關(guān)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行報(bào)道。

一項(xiàng)對(duì)以鏈霉素誘導(dǎo)的糖尿病性勃起功能障礙雄性大鼠模型進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，MPE口服給藥（200 mg/kg）9周后，與模型組比較給藥組可以顯著提升大鼠附睪受損的精子濃度和活力，改善羥基和超氧陰離子等自由基氧化損傷以及線粒體功能指標(biāo)（P<0.01）[22]。但該方面藥效物質(zhì)基礎(chǔ)并未報(bào)道。另一項(xiàng)同樣對(duì)以鏈霉素誘導(dǎo)的糖尿病性勃起功能障礙雄性大鼠模型進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，以萃取精制獲得的藜豆水層組分口服給藥（200 mg/kg）3周后，與模型組比較，給藥組可以顯著提升大鼠的所有性行為參數(shù)。該作用可能主要通過(guò)促進(jìn)一氧化氮合酶的表達(dá)，進(jìn)而提升一氧化氮釋放量，由此維持陰莖組織中環(huán)鳥(niǎo)苷酸水平而產(chǎn)生。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，藜豆水層組分還可抑制糖尿病等代謝性疾病導(dǎo)致的陰莖組織功能衰退。在該藜豆水層組分中主要含有兒茶酚及其衍生物以及其他一些多酚成分，但不含有LD[23]。

3 降血糖作用

一項(xiàng)研究采用MPE對(duì)正常大鼠和鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病模型大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)正常大鼠給予MPE（100、200 mg/kg）2 h后，其血糖水平從127.5 mg/dL降低至75.6 mg/dL；而糖尿病模型大鼠連續(xù)給藥21 d后，其血糖水平從240.5 mg/dL降低至90.6 mg/dL。結(jié)果表明，MPE具有明確的降血糖作用，但相關(guān)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚未報(bào)道[24]。另一項(xiàng)研究采用藜豆醇提物（5～100 mg/kg）對(duì)四氧嘧啶糖尿病模型大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該提取物也有降血糖作用，且其有效組分存在于極性大的甲醇提取部位，而石油醚、氯仿、乙酸乙酯等中小極性溶劑提取部位無(wú)效[25]。還有研究報(bào)道，給予糖尿病模型小鼠貓豆乙醇提取物（20 mg/kg）28 d后，與模型組相比，給藥組能顯著降低小鼠體內(nèi)的血糖水平（P<0.05），并能同時(shí)改善其伴隨1型糖尿病所導(dǎo)致的機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)。該研究結(jié)果顯示，貓豆乙醇提取物能增強(qiáng)模型動(dòng)物體內(nèi)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)活性，延緩糖尿病進(jìn)展[26]。此外，有研究表明，藜豆中所含異黃酮類成分具有抑制α-葡萄糖苷酶的活性，而這可能是其降血糖有效成分之一[27]。

4 抗蛇毒作用

在印度、尼日利亞等地區(qū)都有口服藜豆防治蛇毒的習(xí)俗，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)受到關(guān)注[3，28]。研究發(fā)現(xiàn)，藜豆中的糖蛋白具有速效的直接抗蛇毒作用，同時(shí)也具有長(zhǎng)效的免疫拮抗作用[28]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，從藜豆中分離得到一種主要的有效成分gpMucB糖蛋白，由分子量21、23、19 kb的3種亞基組成，在藜豆總蛋白中的含量約為10%，其具有耐熱（高達(dá)50 ℃）、耐酸（pH 4～7）特性。該糖蛋白屬于一種kunitz型胰蛋白酶抑制劑，可以抑制胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶活性，可直接抑制鋸鱗蝰蛇毒的凝血酶原和類凝血酶激活作用[29-30]。故推測(cè)其長(zhǎng)效免疫抗體也可能具有與gpMucB糖蛋白亞基相似的抗原決定簇結(jié)構(gòu)。

5 毒性作用

藜豆有小毒，不能直接服用?，F(xiàn)有觀點(diǎn)認(rèn)為，這主要與藜豆中過(guò)高含量的LD有關(guān)[31]。一般可通過(guò)冷浸、熱浸等方式脫毒處理后服用。

6 結(jié)語(yǔ)

作為一種在全球熱帶、亞熱帶地區(qū)廣泛分布的傳統(tǒng)藥用植物，藜豆及其變種在治療帕金森病中的作用受到關(guān)注。目前一般觀點(diǎn)認(rèn)為，藜豆及其變種中除了含有LD外，還含有外周DDC抑制劑類似成分，可在多巴絲肼片等藥物可及性相對(duì)不足的發(fā)展中國(guó)家考慮普及使用，但其與現(xiàn)有的LD復(fù)方制劑相比的臨床價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究和確認(rèn)。此外，藜豆及其變種在治療男性不育癥、降血糖、抗蛇毒等其他方面的藥理作用及其機(jī)制也是研究重點(diǎn)，相關(guān)的氨基酸、生物堿、多酚、蛋白質(zhì)等活性成分正在被逐步揭示。目前，藜豆及其變種的國(guó)際研究還主要集中在藥效學(xué)驗(yàn)證方面，但其提取物的制備工藝和主要成分組成還不統(tǒng)一，其應(yīng)用開(kāi)發(fā)尚處于初級(jí)階段。鑒于我國(guó)具有豐富的藥用植物資源，藜豆及其變種對(duì)于上述疾病的藥理作用等方面的深入研究和資源開(kāi)發(fā)利用仍有待進(jìn)一步重視和加強(qiáng)。

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（收稿日期：2017-10-17 修回日期：2018-01-15）

（編輯：周 箐）