基于數(shù)據(jù)挖掘的許華教授治療過敏性紫癜用藥規(guī)律探討

劉華 陳國銘 綦向軍 梁妙珍 陳騰宇 張潔 田燕華 馮惜怡 張琳琳 陳子茵 許華

〔摘要〕 目的 基于數(shù)據(jù)挖掘技術，探討許華教授治療過敏性紫癜（henoch-schonlein purpura， HSP）的用藥規(guī)律，為更好地繼承其學術經(jīng)驗提供量化的數(shù)據(jù)支持。方法 收集整理許華教授治療HSP的驗案，錄入中醫(yī)傳承輔助平臺構建數(shù)據(jù)庫，運用規(guī)則分析、改進互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類、網(wǎng)絡拓撲學等數(shù)據(jù)挖掘方法進行統(tǒng)計分析。結果 對納入的164個病案和233個處方進行分析，提取主要臨床表現(xiàn)和核心用藥組合規(guī)律，結果顯示頻次排列前6的臨床表現(xiàn)有肺（-）、二便調(diào)、納可、苔白、咽（-）、咽（+）；頻次排列前10的核心藥物有紫蘇葉、赤芍、蟬蛻、防風、紫草、生地黃、牡丹皮、白豆蔻、茜草、連翹、白茅根，以疏風解表、清熱解毒、涼血化瘀類藥物為主；并衍生出3個新方，新方針對皮疹、腎損害等臨床表現(xiàn)各有側重。結論 許華教授治療HSP以清熱涼血、祛風化瘀為主，常輔以理氣化濕之品，體現(xiàn)其“HSP發(fā)病必與外邪相關”的辨證思想和“以清為主”的臨證經(jīng)驗。

〔關鍵詞〕 過敏性紫癜；用藥規(guī)律；數(shù)據(jù)挖掘；中醫(yī)傳承輔助平臺；許華

〔中圖分類號〕R26 〔文獻標志碼〕A 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.04.017

〔Abstract〕 Objective Based on data mining technology， medication rules of Professor XU Hua in treatment of allergic purpura were investigated， to provide quantitative data support for better inheriting her academic experience. Methods The cases of professor XU Hua in treatment of allergic purpura were collected， data was put into TCM inheritance support system to build database. The principle analysis， improved mutual information method， complex system entropy clustering， topology of network and other data mining methods were used for statistical analysis. Results The 164 medical records and 233 prescriptions were analyzed， and the main symptoms and combination rules of core herbs were extracted. The results showed that the symptoms of the first 6 were lung （-）， diaphane， naoko， liverwort， pharynx（-）， and pharynx（+）. The core of the frequency of the top 10 drugs have purple perilla leaf （Zisuye）， red paeony root （Chishao）， periostracum cicada （Chantui）， windproof （Fangfeng）， radix arnebiae seu lithospermi （Zicao）， radix rehmanniae （Shengdihuang）， cortex moutan （Mudanpi）， white cardamom （Baidoukou）， madder （Qiancao）， forsythia （Lianqiao）， cogongrass rhizome （Baimaogen）. The main functions of the medicines were reducing the wind to nourish， heat-clearing and detoxifying， cooling blood to remove stasis. Three new prescriptions were also derived， which mainly focused on the symptoms of rashes and kidney damage. Conclusion The medicines of clearing heat and cooling blood （Qingre Liangxue）， dispelling wind and expelling blood stasis （Qufeng Huayu） were commonly used by Professor XU Hua in treating allergic purpura. It is often accompanied by the herbs of regulating Qi and transforming dampness， which reflects the dialectical thought of "the pathogenesis of allergic purpura associated with exogenous pathogenic factors" and the experience of "mainly using the method of eliminatin".

〔Keywords〕 allergic purpura； medication regularity； data mining； traditional Chinese medicine inheritance support system； XU Hua

許華教授是廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院兒科主任、教授、博士生導師，師從全國名老中醫(yī)黎炳南教授，第三批全國優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，廣東省名中醫(yī)學術經(jīng)驗繼承工作指導老師，從事兒科臨床、科研、教學30余年，臨床經(jīng)驗豐富，尤擅治療兒科血液與免疫系統(tǒng)疾病，積累了大量行之有效的經(jīng)驗。為充分挖掘許教授治療過敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）的用藥經(jīng)驗，本研究在大量收集臨床驗案的基礎上，對數(shù)據(jù)進行結構化處理后構建病案數(shù)據(jù)庫，擬運用數(shù)據(jù)挖掘的方法對許教授治療HSP的用藥規(guī)律進行深入的探討。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 病案來源 病案來源于2014-2017年就診于廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院許華教授門診患兒，年齡分布2～16歲，平均年齡8.6歲，男性患兒44例，女性患兒120例。

1.1.2 納入標準 （1）符合《中醫(yī)兒科學》HSP的診斷標準[1]；（2）臨床資料完整可靠，純中藥湯劑治療，且治療有效患兒。

1.1.3 排除標準 （1）合并HSP腎炎的病例；（2）患兒診斷為“HSP”，但此次就診治療是針對其他疾?。ㄈ缈人浴⒚摪l(fā)等）的病案；（3）臨床資料嚴重缺失或缺失重要診療信息者。

嚴格按照上述納入排除標準進行篩選，結果共篩選出HSP驗案164個，構建電子版病案數(shù)據(jù)庫，以便后期數(shù)據(jù)管理和分析。

1.2 分析軟件

本研究構建數(shù)據(jù)庫與分析數(shù)據(jù)所使用的“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”軟件，由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供。

1.3 病案資料的預處理

因本研究所涉及的病案由不同研究者收集記錄，故存在表述差異、符號不一、簡化表達等情況。在數(shù)據(jù)分析前，需對病案資料進行預處理，使之符合結構化要求：（1）更正繁體字、替換簡化表達等；（2）參照《中藥學》和《中華人民共和國藥典》[2]，統(tǒng)一、規(guī)范處方中的藥物名稱；（3）統(tǒng)一臨床表現(xiàn)描述等。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用雙錄入交叉核對方式將處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺，確保數(shù)據(jù)準確。通過軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊，挖掘用藥規(guī)律。采用規(guī)則分析、改進互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，統(tǒng)計許華教授治療HSP驗案中臨床表現(xiàn)頻次，處方中各藥物的使用頻次、藥物之間的關聯(lián)規(guī)則，以及挖掘潛在新方組合等。

2 結果

2.1 臨床表現(xiàn)頻次分析

對許華教授治療過敏性紫癜的164個病案中包括的所有臨床表現(xiàn)進行頻次累積，頻次大于平均值的臨床表現(xiàn)共26個（見表1）。排名前10的臨床表現(xiàn)由多到少依次為肺（-）、二便調(diào)、納可、苔白、咽（-）、咽（+）、無發(fā)熱、尿（-）、無皮疹、舌紅。

2.2 用藥頻次分析

許華教授治療過敏性紫癜使用的112味中藥中，頻次排名前10的中藥由多到少依次為紫蘇葉、赤芍、蟬蛻、防風、紫草、生地黃、牡丹皮、白豆蔻、茜草、連翹、白茅根，選取頻次大于均值的24味中藥（見表2）。并對112味中藥的四氣、五味、歸經(jīng)進行統(tǒng)計，四氣統(tǒng)計中以寒性比例最高（48%），溫性（32%）次之，頻次最小的為涼性（2%），五味統(tǒng)計以甘味藥（38%）所占比例最高，其次為苦味（29%）、辛味（26%）、咸味（4%）和酸味（3%），歸經(jīng)統(tǒng)計顯示歸經(jīng)頻次從大到小為肝經(jīng)、肺經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)。

2.3 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

運用關聯(lián)規(guī)則apriori算法對許教授治療過敏性紫癜處方用藥高頻核心組合進行挖掘分析，設置支持度=65，置信度≥0.90，取前30組藥物組合（藥味個數(shù)≤3）按照頻次從高到低排列進行展示（見表3），其中2味的藥物組合有17個，3味的藥物組合有13個；將所有關聯(lián)藥對按照置信度從高到低排列進行展示（見表4），共有31對。運用關聯(lián)規(guī)則和網(wǎng)絡拓撲學原理，利用復雜網(wǎng)絡可視化分析對許教授用藥規(guī)則進行復雜網(wǎng)絡構建，通過逐漸升高支持度的方法以揭示其中的潛在規(guī)律（見圖1）。常用的藥對有祛風藥對蟬蛻-紫蘇葉、防風-紫蘇葉；活血藥對生地黃-赤芍、牡丹皮-赤芍、生地黃-牡丹皮；其中祛風活血藥對最多，有紫草-蟬蛻、赤芍-防風、紫草-紫蘇葉、紫草-蟬蛻-紫蘇葉、赤芍-蟬蛻等。

2.4 基于改進互信息法的藥物間關聯(lián)度分析

基于改進互信息法的藥物間關聯(lián)度分析，設置相關度為8以挖掘高關聯(lián)度的藥對，設置懲罰度為2以剔除負相關的藥對，得到處方中藥物之間的關聯(lián)度，將關聯(lián)度大于0.5的藥味列表（見表5）。

2.5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的潛在新方組合分析

根據(jù)相關度與懲罰度相互制約關系，應用復雜系統(tǒng)熵聚類方法，在演化出的新藥組合基礎上，運用無監(jiān)督熵層次聚類算法提取核心組合，演化出新方組合3個（見表6）。新方組合1含藥物白茅根、玉米須、小薊、山茱萸、枳殼，補腎涼血止血；新方組合2含藥物地膚子、當歸、知母、苦參，祛風除濕、清熱涼血；新方組合3含藥物蟬蛻、茯苓、紫草、紫蘇葉、白術、陳皮，健脾祛風。

3 討論

HSP是以全身小血管炎為主的變態(tài)反應性疾病，臨床表現(xiàn)為非血小板減少性皮膚紫癜和黏膜出血，可伴有皮疹，關節(jié)損害，腹痛，后期可以累及腎臟，形成HSP性腎炎（HSPN）[3-4]，屬于中醫(yī)學“血證”“紫癜風”“葡萄疫”“肌衄”等范疇。HSP可以發(fā)生于兒童各年齡段，好發(fā)年齡為3～10歲[5]，根據(jù)國外流行病調(diào)查統(tǒng)計，每年兒童發(fā)病率可達8～20/10萬[6]，近年來HSP發(fā)病率逐漸升高，重癥病例逐年增多，嚴重限制患兒活動和飲食，治療不及時可發(fā)展為慢性腎炎、甚至死于慢性腎衰竭[7]。西醫(yī)對于輕癥HSP采用一般抗過敏治療聯(lián)合抗凝、擴血管藥物，重癥時給予激素與免疫抑制劑[4]；HSPN無論輕癥重癥均采用糖皮質(zhì)激素與細胞毒藥物聯(lián)合治療[8]；由于西醫(yī)目前尚未能明確HSP的病因與發(fā)病機制，所以只能控制疾病伴隨臨床表現(xiàn)，而無法達到從根本上治愈，且激素治療帶來了諸如向心性肥胖，貧血，骨質(zhì)疏松等新的問題。HSP是中醫(yī)的優(yōu)勢病種，中醫(yī)將HSP分為風熱傷絡、血熱妄行、濕熱痹阻、陰虛火旺等證型進行辨證論治[9]，療效確切，如雍彥禮[10]等對臨床120例HSP患者進行中醫(yī)辨證治療總有效率達94.2%。由此可見，中醫(yī)在治療HSP方面相較西藥干預有明顯優(yōu)勢，故挖掘中醫(yī)名家治療HSP的用藥規(guī)律對于指導臨床實踐具有重要意義。

從臨床表現(xiàn)頻次累積結果可以發(fā)現(xiàn)：（1）結果中有不少陰性臨床表現(xiàn)和體征，說明在HSP病程中，患兒存在“無臨床表現(xiàn)”的狀態(tài)；（2）咽喉的陽性臨床表現(xiàn)與陰性臨床表現(xiàn)出現(xiàn)164次，許華教授認同“咽為胃之關，喉為肺之門”的觀點，肺胃的虛實寒熱往往能夠反映于患兒的咽喉之上。許華教授認為患兒咽喉充血紅腫，多為肺胃熱盛；舌苔厚往往反映患兒脾失健運，濕濁內(nèi)阻，此時濕易從熱化，治療當以“清”為主，切不可濫投補劑；（3）尿常規(guī)能夠直接判斷患兒是否出現(xiàn)了腎損害，故許華教授非常重視該項檢驗報告，對于無腎損害的患兒停藥后觀察3個月，有腎損害的停藥后觀察至少半年以上；（4）咽喉臨床表現(xiàn)陽性、發(fā)熱、咳嗽、流涕等肺系臨床表現(xiàn)在HSP患兒中出現(xiàn)最多，提示HSP初起多以風邪為主；結合舌質(zhì)紅苔厚，許教授認為HSP患兒病機特點多為風濕熱瘀合邪為患，尤其是風邪與濕、熱膠著，往往導致病情反復，纏綿難愈。許教授反復強調(diào)，外邪未盡之前，當以驅邪為要，切忌過早進補，以免留邪。這與許教授主張的“HSP發(fā)病必與外邪相關”的辨證思想相符[11]；（5）過敏性紫癜的主要臨床表現(xiàn)為皮膚紫癜，但在本研究的臨床表現(xiàn)統(tǒng)計結果當中其頻次較少，糾其原因在于，過敏性紫癜患兒皮膚紫癜的發(fā)生大都具有一定的誘因，屬于病情嚴重的一種表現(xiàn)，而紫癜患兒一旦接受治療，便會減少與誘因的接觸，皮膚紫癜的發(fā)生率相應的減少，此外，前來就診的患兒大部分接受復診，其皮膚紫癜臨床表現(xiàn)經(jīng)治療后大都已經(jīng)得到了較好的控制。

用藥頻次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，紫蘇、赤芍、蟬蛻、防風、紫草、生地黃、牡丹皮、白豆蔻、茜草、連翹為許教授用藥頻次前10名的藥物。其中赤芍為頻次最多的血藥，《本草備要》云：“芍藥苦酸，微寒，入肝脾血分，為手足太陰行經(jīng)藥……”統(tǒng)計結果表明許教授治療HSP用藥寒溫并重，以清為主，以辛散邪、以苦清熱、以甘益氣，主歸肺脾肝三經(jīng)。擅用赤芍、紫草、生地黃、牡丹皮、茜草、白茅根以清熱涼血；用防風、紫蘇、蟬蛻等辛香發(fā)散之風藥以祛風散邪，而濕為陰邪，常纏綿不解，重著難除，其得辛香發(fā)散、走竄開泄之風藥則散之較快，化之較速，可收“風能勝濕”之效。表中每一個獨立的理氣藥頻率雖不高，但它們的總和超過了總處方數(shù)，這與許教授處方中至少必加一味理氣藥以加強氣機調(diào)理有關。

藥物組合規(guī)律統(tǒng)計結果表明許教授善用犀角地黃湯（因小兒臟腑嬌嫩，恐過寒傷及脾胃，反致痰濕內(nèi)停，故常去水牛角）加風藥辨證治療各型HSP；在高頻核心藥對中，置信度為1的藥對有水牛角-赤芍組合，表明許教授針對HSP血熱妄行證的患兒使用清熱涼血的水牛角時必輔以散瘀之赤芍，因血熱則迫血妄行，妄行之血不循脈道溢出脈外發(fā)為瘀血，若單用水牛角清熱涼血則有留瘀之虞，兩者相須為用涼血而無留瘀之憂。蟬蛻->紫蘇和紫蘇->蟬蛻正反組合置信度均達到0.9以上，說明常用祛風藥蟬蛻、紫蘇常相須出現(xiàn)，紫蘇辛溫，主入肺脾兩經(jīng)；蟬蛻甘寒，主入肺肝二經(jīng)，兩者寒溫互制，行散相衡，不偏不倚，共奏疏散解表之效，且紫蘇行氣和胃，蟬蛻利咽止癢解痙，很好的兼顧了肺胃兩臟。由圖1可見在支持度逐漸升高的過程中許教授處方內(nèi)在的結構規(guī)律逐漸清晰地呈現(xiàn)出來：在支持度為80的時候，網(wǎng)絡圖較全面地展示了許教授治療HSP處方用藥的加減情況；當支持度逐漸上升到150的時候，處方的核心搭配清晰展現(xiàn)，即犀角地黃湯去犀角加紫草（甘寒清熱，咸入血，歸心肝經(jīng)，既可入里涼血活血、又可出表解毒透疹，《本草綱目》言其：“治斑疹痘毒，活血涼血，利大腸”）、防風、蟬蛻、紫蘇等祛風藥，甘草調(diào)和諸藥。

基于復雜系統(tǒng)熵聚類的潛在新方組合分析結果中，新方組合1針對HSP伴有腎損害的患兒，新方組合2為消風散核心組合，可用于皮膚癮疹，新方組合3適用于HSP后期調(diào)理脾胃，在后期，許教授仍注意祛風之法的運用，該新方組合充分印證了許教授的觀點，本病風邪貫穿于疾病始終。新方組合高度凝練了驗案的處方組合，簡潔精當，其療效有待更多臨床證據(jù)進一步確認。

綜上所述，本研究運用數(shù)據(jù)挖掘的方法，對許華教授治療HSP的經(jīng)驗進行了整理和深入的挖掘，使得隱藏的知識顯現(xiàn)出來。整理結果驗證了許教授主張HSP發(fā)病“肺脾相關、風熱濕瘀為重”，治療以清為主，善用風藥，重視化濕、調(diào)暢氣機、活血化瘀的臨床經(jīng)驗[11-12]，為進一步繼承和發(fā)揚許教授寶貴的學術經(jīng)驗提供基礎。

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