獨(dú)活寄生湯對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件及OPG和RANKL表達(dá)的影響

吳衍偉 金軍 杜家豪

摘要目的：評(píng)價(jià)獨(dú)活寄生湯對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效，并觀察其對(duì)患者外周血OPG和RANKL表達(dá)的影響。方法：選取2012年1月至2015年1月廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者50例納入研究，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組25例。對(duì)照組接受吉西他濱聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用獨(dú)活寄生湯，1劑/d。2組均進(jìn)行3周期治療，療程結(jié)束后比較2組生命質(zhì)量評(píng)分、血清腫瘤標(biāo)志物濃度、骨相關(guān)事件發(fā)生率、外周血OPG和RANKL濃度變化。結(jié)果：1）2組患者SF36評(píng)分均較治療前有所提升（P<005），觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<005）；2）治療后2組患者CA153、CA125、CEA、FER濃度均較治療前有所下降（P<005），觀察組下降較對(duì)照組明顯（P<005）；3）治療過(guò)程中2組均有SREs發(fā)生，觀察組發(fā)生SREs明顯低于對(duì)照組（P<005）；4）經(jīng)過(guò)干預(yù)后OPG表達(dá)上調(diào)，RANKL濃度下降，其中觀察組改變的幅度較對(duì)照組明顯（P<005）。結(jié)論：獨(dú)活寄生湯可明顯降低乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，提升患者的生命質(zhì)量，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)OPGRANKL系統(tǒng)平衡有關(guān)。

關(guān)鍵詞乳腺癌；骨轉(zhuǎn)移；獨(dú)活寄生湯；骨相關(guān)事件；腫瘤標(biāo)志物；OPG RANKL；生命質(zhì)量

Effect of Duhuo Jisheng Decoction on Related Events， and Expressions of OPG and RANKL

in Breast Cancer Patients with Bone Metastasis

Wu Yanwei1， Jin Jun2， Du Jiahao3

（1 Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510006， China； 2 Department of Oncology， Guangdong Provincial

Integrative Chinese and Western Medicine Hospital， Foshan 528200， China； 3 Guangdong Provincial Integrative

Chinese and Western Medicine Hospital， Foshan 525200， China）

AbstractObjective：To evaluate the effect of Duhuo Jisheng Decoction on bone metastasis of breast cancer， and to observe its effect on the peripheral blood of patients with the expression of OPG and RANKL. Methods：A total of 50 cases of bone metastasis of breast cancer in our hospital from January 2012 to January 2015 were included. The patients were randomly divided into control group and observation group， with 25 cases in each group. The control group received gemcitabine combined with zoledronic acid treatment， and the observation group was treated with Duhuo Jisheng decoction， 1 dose/day. The two groups were treated for 3 courses. After the end of treatment， the quality of life score， serum tumor markers concentration， incidence of bone related events and peripheral blood OPG and RANKL concentrations in two groups were compared. Results：1） the SF36 scores of two groups were improved than before treatment （P<005）， and the observation group was better than the control group （P<005）； 2） after the treatment of two patients with CA153， CA125， CEA， FER concentrations were decreased after treatment （P<005）， and the observation group decreased significantly compared with the control group （P<005）； 3） during the treatment， SREs occurred in both groups. SREs in observation group was significantly lower than the control group （P<005）； 4） after the intervention of the expression of OPG， RANKL concentration decreased， the amplitude of the observation group changed significantly compared with the control group （P<005）. Conclusion：Duhuo Jisheng decoction can significantly reduce the risk of bone related events for bone metastasis of breast cancer， improve the quality of life of patients， and its mechanism may be related to regulating the balance of OPGRANKL system.

Key WordsBreast cancer； Bone metastasis； Duhuo Jisheng decoction； Bone related events； Tumor marker； OPG； RANKL； Quality of life

中圖分類(lèi)號(hào)：R273文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.034

古籍并無(wú)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的病名記載，其屬于“骨痹”“骨瘤”等范疇，素體虧虛，氣血不足，病邪稽留五臟六腑之經(jīng)絡(luò)，循經(jīng)傳變是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[12]，《外科樞要》曰：“若勞傷腎水，不能榮骨而為腫瘤，名為骨瘤”，可見(jiàn)骨轉(zhuǎn)移與腎虛關(guān)系密切。歷代醫(yī)家對(duì)乳腺癌多有論述[3]，均認(rèn)為肝氣不舒是主要發(fā)病原因，肝腎互為母子，之病日久盜及母氣，從而出現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，故調(diào)益肝腎是治療之根本。獨(dú)活寄生湯[45]主治痹癥日久，肝腎虧虛，氣血不足，與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病機(jī)相對(duì)應(yīng)，本團(tuán)隊(duì)利用該湯方治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，獲得理想療效，同時(shí)我們對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

11一般資料選取2012年1月至2015年1月廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者50例納入研究，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組25例。觀察組患者年齡34～58歲，平均年齡（4412±234）歲，KPS評(píng)分30～59分，平均評(píng)分（4519±311）分；病理類(lèi)型：導(dǎo)管浸潤(rùn)癌7例，小葉浸潤(rùn)癌10例，黏液癌5例，其他3例；對(duì)照組患者年齡35～57歲，平均年齡（4501±238）歲，KPS評(píng)分31～60分，平均評(píng)分（4579±305）分，導(dǎo)管浸潤(rùn)癌5例，小葉浸潤(rùn)癌11例，黏液癌4例，其他5例。2組患者在年齡、KPS評(píng)分、病理類(lèi)型方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），具有可比性。

12診斷標(biāo)準(zhǔn)1）所有患者符合2016年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)頒布的《乳腺癌診治指南與規(guī)范》[6]；2）所有患者均經(jīng)過(guò)影像學(xué)檢查證實(shí)存在1處以上骨質(zhì)破壞。

13納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合12診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）既往未接受任何藥物治療者；3）原發(fā)性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移者；4）知情同意并簽訂知情同意書(shū)者。

14排除標(biāo)準(zhǔn)1）非原發(fā)性乳腺癌者；2）既往接受過(guò)其他藥物或放化療治療者；3）預(yù)計(jì)生存期≤3個(gè)月者；4）合并心、腦、腎等重要臟器疾病者。

15脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)1）依從性差者；2）治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者；3）不予簽署知情同意書(shū)者。

16治療方法對(duì)照組接受吉他西濱（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113397）靜脈滴注，1 000 mg/m2，滴注30 min，第1天、第8天、第15天、第28天為1個(gè)周期。唑來(lái)磷酸（國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041955），4 mg加入09%氯化鈉溶液100 mL靜脈滴注，15 min，每30 d靜脈滴注1次。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加用獨(dú)活寄生湯：獨(dú)活9 g、桑寄生9 g、杜仲9 g、牛膝9 g、細(xì)辛3 g、秦艽9 g、茯苓15 g、肉桂9 g、防風(fēng)9 g、川芎9 g、黨參12 g、當(dāng)歸9 g、白芍9 g、干地黃9 g。1劑/d，100 mL濃煎，早晚分2次溫服。2組均治療3個(gè)周期。

17觀察指標(biāo)

171生命質(zhì)量使用健康調(diào)查簡(jiǎn)表（the MOS Item Short from Health Survey，SF36）對(duì)患者治療前后的生命質(zhì)量水平進(jìn)行評(píng)分，此量表包括受試者健康狀態(tài)、日常生活能力、情緒變化、軀體疼痛、社交能力、精神狀況、心理功能等方面進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)維度計(jì)分0～100分，分?jǐn)?shù)越高提示患者生命質(zhì)量越高，反之則生命質(zhì)量差。

172血清腫瘤標(biāo)志物水平變化對(duì)患者治療前后外周血清CA153、CA125、CEA、FER指標(biāo)濃度進(jìn)行測(cè)定，患者前日20：00禁食，次日清晨抽取外周血10 mL，高速離心后抽取上清液，利用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定法（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）進(jìn)行濃度測(cè)定，利用抗原與抗體的特異反應(yīng)對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，操作過(guò)程嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

173骨痛癥狀評(píng)分采用簡(jiǎn)易McGill疼痛評(píng)分法對(duì)2組患者治療前后骨痛感覺(jué)進(jìn)行評(píng)分，主要包括疼痛分級(jí)指數(shù)（PRI）、目測(cè)類(lèi)比定級(jí)法（VAS）和現(xiàn)有疼痛強(qiáng)度（PPI）3部分，該量表總分為60分，分值越高提示骨痛越明顯。

174骨相關(guān)事件開(kāi)始治療3個(gè)周期內(nèi)每個(gè)周期均利用骨ECT、CT、MRI等觀察2組患者SREs發(fā)生的情況，記錄脊髓壓迫、骨折的比例。

175外周血OPG和RANKL濃度變化2組患者前日20：00禁食，次日清晨抽取外周血10 mL，高速離心后抽取上清液，同樣采用ELISA法對(duì)2組患者外周血OPG和RANKL 2個(gè)指標(biāo)的濃度進(jìn)行檢測(cè)，操作過(guò)程嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

18統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 200統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，所得計(jì)量數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行表示，對(duì)數(shù)據(jù)正態(tài)性進(jìn)行檢測(cè)，本研究所得計(jì)量數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行，以P<005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

212組治療前后SF36生命質(zhì)量評(píng)分比較經(jīng)過(guò)3個(gè)周期的治療，2組患者SF36各維度的評(píng)分均較治療前有所增加，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），其中觀察組增加更明顯（P<005）。見(jiàn)表1。

222組治療前后腫瘤標(biāo)志物濃度的變化治療后2組患者CA153、CA125、CEA、FER濃度均較治療前有所下降（P<005），觀察組下降更明顯（P<005）。見(jiàn)表2。

232組骨痛癥狀評(píng)分比較治療后2組骨痛癥狀評(píng)分均較治療前有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），治療后觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。見(jiàn)表3。

252組治療前后OPG及RANKL水平的變化經(jīng)過(guò)干預(yù)后OPG表達(dá)上調(diào)，RANKL濃度下降，其中觀察組改變的幅度較對(duì)照組更明顯（P<005）。見(jiàn)表5。

3討論

乳腺癌是女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，僅次于肺癌[7]。骨是乳腺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，據(jù)臨床調(diào)查研究顯示高達(dá)70%的乳腺癌患者可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[89]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，乳腺癌患者生存期逐漸延長(zhǎng)，但骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫等癥狀嚴(yán)重削減了乳腺癌患者的生命質(zhì)量。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)利用放化療、靶向治療手術(shù)干預(yù)等雖具有一定臨床療效，但不良反應(yīng)明顯、手術(shù)對(duì)機(jī)體形成二次傷害等均影響了患者的依從性及生命質(zhì)量。中醫(yī)藥以其療效好、毒性低等特點(diǎn)逐漸被臨床工作者重視，其在腫瘤領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)亦有目共睹，中醫(yī)辨證施治有效改善惡性腫瘤的報(bào)道亦層出不窮。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”的范疇，中醫(yī)對(duì)此病的描述首載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，書(shū)中認(rèn)為：“病在骨，骨重不可舉，骨髓疼痛”，《靈樞》中曰：“氣血少，感于寒濕，則善痹，骨痹”乃骨痹之病因，書(shū)中還提到腎氣虧虛，寒濕之邪趁虛而入，夾痰凝聚于經(jīng)絡(luò)，日久化毒，毒氣入骨入髓[1012]。中醫(yī)整體觀認(rèn)為乳腺癌與情志關(guān)系密切，歷代醫(yī)家亦認(rèn)為乳腺癌為肝經(jīng)所主，調(diào)肝是治療乳腺癌之根本[1314]。中醫(yī)理論認(rèn)為肝腎同源，水生木，肝腎乃母子關(guān)系，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移屬于肝病日久子盜母氣誘發(fā)而生，乳腺癌日久腎氣耗損，腎主骨生髓，腎氣不足無(wú)法生骨養(yǎng)髓，從而導(dǎo)致筋骨不堅(jiān)而出現(xiàn)骨病，出現(xiàn)骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫等。獨(dú)活寄生湯源自《備急千金要方》，是治療痹證日久，肝腎兩虛，氣血不足的經(jīng)典名方。方中獨(dú)活為君藥，除久痹，性善下行，可驅(qū)除筋骨間的寒濕之邪，細(xì)辛、防風(fēng)、秦艽、肉桂心共為臣藥，細(xì)辛長(zhǎng)于搜剔陰經(jīng)之風(fēng)寒濕邪，又可除經(jīng)絡(luò)殘留之濕，秦艽祛風(fēng)濕，舒筋活絡(luò)利骨節(jié)，桂心溫通經(jīng)脈，防風(fēng)祛一身之風(fēng)而勝濕。君臣相伍，共驅(qū)風(fēng)寒濕邪。本病因痹癥日久傷及肝腎，氣血不足，故加桑寄生、杜仲、牛膝以補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)壯筋骨，此外，桑寄生還可祛風(fēng)濕，牛膝尚可活血以通利筋骨，當(dāng)歸、川芎、地黃、白芍養(yǎng)血和血，黨參、茯苓、甘草可健運(yùn)脾氣，諸藥合用可補(bǔ)益肝腎，益氣養(yǎng)血活血，且白芍與甘草合用，可柔肝緩急，舒張肝體，當(dāng)歸、川芎、牛膝、桂心活血，是“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”的充分體現(xiàn)。整方共奏補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)血之功，邪正兼顧，驅(qū)邪不傷正，扶正不留邪[1517]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)亦通過(guò)藥理檢測(cè)證實(shí)獨(dú)活寄生湯有明顯的調(diào)節(jié)免疫、消炎鎮(zhèn)痛、改善循環(huán)的功能，亦有動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)[18]證實(shí)獨(dú)活寄生湯可有效縮小小鼠S180實(shí)體瘤的大小，并具有一定的劑量依賴(lài)性。我們認(rèn)為獨(dú)活寄生湯不論是從中醫(yī)配伍特性還是現(xiàn)代藥理特征均囊括了乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要病理特征。本研究利用獨(dú)活寄生湯進(jìn)行治療，結(jié)果顯示不論是在改善患者SF36生命質(zhì)量評(píng)分、緩解骨痛癥狀、減少骨相關(guān)事件發(fā)生率方面還是降低腫瘤標(biāo)志物濃度均明顯優(yōu)于單純西藥組，者提示獨(dú)活寄生湯確可有效治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病情，可明顯提高患者的生命質(zhì)量。

研究中我們對(duì)2組患者外周血OPG/RANKL系統(tǒng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，骨骼生長(zhǎng)依賴(lài)骨吸收和骨形成2個(gè)環(huán)節(jié)，OPG/RANKL系統(tǒng)是調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性及骨吸收過(guò)程的重要信號(hào)通路，系統(tǒng)OPG有抑制破骨細(xì)胞分化的功效，其對(duì)成熟的破骨細(xì)胞的活性具有明顯的抑制效應(yīng)，可誘導(dǎo)成熟破骨細(xì)胞向凋亡方向發(fā)展，而RANKL是啟動(dòng)破骨細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵因子，是維持破骨細(xì)胞活性的生物學(xué)指標(biāo)[1920]，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[2122]發(fā)現(xiàn)敲除小鼠OPG基因后小鼠可出現(xiàn)嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥狀，而沉默小鼠的RANKL基因表達(dá)則小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的骨質(zhì)硬化癥狀，由此我們認(rèn)為研究OPG/RANKL系統(tǒng)對(duì)于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨質(zhì)破壞有重要意義。本研究我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)干預(yù)后2組患者外周血OPG表達(dá)上調(diào)，RANKL濃度下降，這說(shuō)明乳腺癌患者體內(nèi)破骨細(xì)胞活性受抑制，獨(dú)活寄生湯可進(jìn)一步抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的可能。

本研究利用獨(dú)活寄生湯輔助治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示其可明顯降低患者骨相關(guān)事件的發(fā)生率，提高患者的生命質(zhì)量，而我們認(rèn)為獨(dú)活寄生湯治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的作用機(jī)制可能與介導(dǎo)OPG/RANKL系統(tǒng)有關(guān)，值得臨床推廣運(yùn)用。

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