柴桂溫膽定志湯對腦卒中患者抑郁情緒及認知功能的影響

劉雪靜 劉威 李春柳 李寧寧

摘要目的：觀察柴桂溫膽定志湯治療腦卒中后老年患者認知障礙和抑郁情緒的療效，并探討其作用機制。方法：選取2015年3月至2017年3月衡水市人民醫(yī)院收治的診斷為“中風”的老年患者150例，隨機分成對照組和觀察組，每組75例。2組均予常規(guī)治療，觀察組在此基礎上加服柴桂溫膽定志湯，評估治療前后2組的術后恢復質量評估量表（PQRS）評分、簡易智力狀態(tài)量表（MMSE）評分、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分，以及不同時間點腦脊液中PI3K、AKT、pAKT、Bcl、Bax的水平。結果：2組治療前PQRS評分及MMSE評分，差異無統(tǒng)計學意義（P>005），但治療后3 d和1周的上述評分均比治療前低，但觀察組降低更顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。治療前，2組的HAMD評分差異無統(tǒng)計學意義（P>005），治療后，2組的HAMD評分均降低，但均為觀察組的變化更顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。與治療前比較，2組治療后任意時間節(jié)點的PI3K、pAKT、bcl水平均下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<005），而bax水平則升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<005），但是，各個時間中PI3K/AKT信號通路標志性蛋白濃度的變化趨勢，對照組比觀察組更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。治療后有效率觀察組和對照組分別是9015%，7989%，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。結論：柴桂溫膽定志湯對老年腦卒中患者認知功能的恢復以及抑郁情緒的舒緩作用顯著，其可能與介導PI3K/AKT信號通路的激活有關。

關鍵詞柴桂溫膽定志湯；腦卒中；抑郁情緒；認知功能；療效；PI3K/AKT；老年人

Effect of Chaigui Wendan Dingzhi Decoction on Depression and Cognitive Function of Stroke Patients

Liu Xuejing， Liu Wei， Li Chunliu， Li Ningning

（Hengshui People′s Hospital， Hengshui 053000， China）

AbstractObjective：To observe the curative effect of Chaigui Wendan Dingzhi Decoction on cognitive impairment and depressive mood in elderly patients after stroke， and to explore its mechanism. Methods：From March 2015 to March 2017， 150 elderly patients who were diagnosed as stroke were randomly divided into control group and observation group. PQRS， MMSE and HAMD were measured before and after treatment， and PI3K， AKT， pAKT， Bcl and Bax concentration in cerebrospinal fluid were measured at different time points before and after treatment. Results：1）PQRS score and MMSE score were not comparable before treatment （P>005）， but the scores of the three days and one week after treatment were lower than those before treatment. The observation group was more significant （P<005）. 2）Before treatment， the HAMD score of the two groups was not comparable （P>005）. After treatment， HAMD scores of two groups were reduced， but the observation group was more significant （P<005）. The difference was statistically significant （P<005）. 3）Compared with before treatment， the levels of PI3K， pAKT and bcl of two groups at any time point were decreased （P<005）， while the level of bax was increased （P<005）. The control group was more significant in changing trend of PI3K/AKT signal pathway marker protein than observation group （P<005）. 4）After treatment， the effective rates of the two groups were： observation group 9015%， control group 7989% （P<005）， and the difference was statistically significant. The observation group had better results than the control group. Conclusion：Chaigui Wendan Dingzhi decoction has a significant effect on the recovery of cognitive function and depressive mood in stroke patients after stroke， which may be related to the activation of PI3K / AKT signaling pathway.

Key WordsChaigui Wendan Dingzhi decoction； Stroke； Depression； Cognitive function； Efficacy； PI3K/AKT； Elderly

中圖分類號：R2895文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.013

腦卒中（Cerebral Stroke）是屬于腦血管意外（Cerebralvascular Accident，CVA）的一種，也是最常見的急性腦血管疾病之一，分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其成因前者是由于腦血管堵塞所致血液不通，后者是由于各種因素致腦血管破裂所致綜合性腦損傷[1]。諸多因素如血管危險因素（血管小栓子、高血壓、糖尿病等）、高齡、不良生活嗜好（如煙酒嗜好等）均可引發(fā)腦卒中的發(fā)生。在腦卒中患者中，發(fā)病率最高的屬缺血性腦卒中，高達80%。缺血性腦卒中又稱為腦梗死。腦梗死好發(fā)于中老年男性，不僅發(fā)病率高，其死亡率和致殘率也是相當高，常表現(xiàn)為頭痛、劇烈嘔吐、昏迷、偏癱、意識障礙，嚴重者甚至猝死等[2]。因此，腦梗死給患者及其家庭和社會帶來沉重的打擊和經(jīng)濟壓力。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者容易并發(fā)意識障礙或稱認知功能障礙（Cognitive Dysfunction，CD）和情緒抑郁，不僅損害患者身體健康，也影響患者的精神生活以及生命質量，影響其與身邊親友的關系。近年來針對腦卒中患者CD和情緒抑郁的研究越來越熱多。

中醫(yī)學又把腦卒中稱為中風，早在古籍《傷寒論》中有所提及，分為外風和內風，多由于情志失調、郁怒上腦、飲食不節(jié)、疲累過度、氣候變化血液淤滯所致[3]，前者是由于受到風邪影響導致的，后者是內傷所致。后者居多，內傷所致，多因氣血失調、腦血管阻滯所致，表現(xiàn)為口角歪、半身不遂、下肢麻木、意識障礙、情志異常等，邪氣常容易影響認知功能和情緒，導致抑郁[4]。因此，中醫(yī)治療中風所致意識障礙和情緒抑郁，常以醒腦開竅、疏氣解郁為主。故本研究采用柴桂溫膽定志湯治療腦卒中患者，探索其療效和對抑郁情緒、認知功能的影響。

1臨床資料

11一般資料選取2015年3月至2017年3月的診斷為腦卒中的老年患者150例，男女各75例，年齡50～70歲，平均年齡（609±31）歲，住院時間7～12 d，平均住院時間（80±19）d。將患者采取隨機數(shù)字表分為對照組和觀察組，每組75例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>005），具有可比性。見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準（倫理批件號201502EB382）。

12診斷標準西醫(yī)診斷滿足：1）中華醫(yī)學會2016年神經(jīng)病學分會關于腦卒中的診療指南和美國急性腦血管病的診療常規(guī)[5]；2）頭顱CT或MRI檢查明確為腦梗死，并通過專業(yè)量表評分明確有抑郁情緒和（或）認知功能障礙者[6]。中醫(yī)診斷滿足我國中醫(yī)藥管理局腦卒中協(xié)作組所制定并發(fā)布的《中風病診斷標準》（1996年1月）[7]。

表12組一般情況比較組別男/女（例）年齡（±s，歲）病程（±s，d）觀察組38/376112±311899±121對照組37/386019±391889±295χ2/t315311312P005501810611

13納入標準1）符合12診斷標準者；2）可以耐受中藥；3）入組患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

14排除標準1）嚴重心、肝、腎臟功能異常者；2）脊柱畸形或嚴重損傷；3）惡性腫瘤及嚴重感染者；4）在治療前1個月內使用過鎮(zhèn)靜催眠類等精神病藥物；5）妊娠期、哺乳期婦女；6）精神障礙或語言溝通不暢者；7）中藥過敏者；8）拒絕配合治療者。

15治療方法2組均予以常規(guī)治療（予以降顱內壓藥，如甘露醇靜脈滴注、吸氧、營養(yǎng)腦神經(jīng)藥等）。觀察組在此基礎上加服我院中醫(yī)科煎煮的柴桂溫膽定志湯：柴胡20 g、菖蒲12 g、遠志12 g、黃芩12 g、陳皮12 g、桂枝12 g、當歸12 g、赤白芍20 g、茯苓15 g、半夏12 g、生姜12 g、炙甘草8 g、枳殼12 g、人參12 g、酸棗仁20 g、竹茹12 g，情緒易激動者加用龍骨10 g、牡蠣10 g，盜汗者加用黃芪15 g，白術12 g。1劑/d，先用3 000 mL溫水泡30 min，然后大火慢慢熬3 h，取200 mL早晚各服1次，連續(xù)服用14 d。

16觀察指標

161術后恢復質量評估量表（PQRS）評分用PQRS評估患者治療前后的認知功能水平，內容有：定向力、正序或者倒序復述數(shù)字、回想詞句、造句能力[8]。治療前后評分數(shù)值的差值絕對值用于判斷患者認知能力，若定向力超過零分或正序復述數(shù)字、回想詞句和造句大于2分或者倒序復述數(shù)字大于1分就可以判定為出現(xiàn)認知功能障礙。

162簡易智力狀態(tài)量表（MMSE）評分該量表的內容有：注意力、定向力（時間、空間兩方面的）、記憶力、計算力和口頭表達能力等，總共有30分，若小于23分即為認知功能障礙[9]。

163漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分該量表用于評估患者抑郁狀態(tài)，HAMD減分率=（治療前評分-治療后各時間點評分）/治療前評分×100%[10]。

164腦脊液中PI3K/Akt信號通路標志性蛋白對患者行腰椎穿刺術，取腦脊液30 mL，待其在室溫凝固35 min之后，以3 500 r/min速度高速離心20 min，取上清液保存在-70 ℃冰箱中，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）（由北京醫(yī)藥科技研究所和南京生物技術中心提供的試劑盒）測定其中PI3K、Akt、Bcl和Bax標志蛋白水平，具體操作由專業(yè)研究人員嚴格按照按試劑盒說明書進行[11]。治療前為T0，治療后5 d、7 d、10 d及14 d分別為：T1、T2、T3及T4。

165療效判定標準療效評價標準以患者HAMD抑郁評分為參考，分數(shù)等級有0、1、2、3分，評價分為無、輕、中、重幾個等級[12]。臨床痊愈：治療之后，HAMD抑郁評分<10分，顯效：治療之后，HAMD抑郁評分<20分，有效：治療之后，HAMD抑郁評分<50%但>10%，無效：治療之后，HAMD抑郁評分無改變甚至加重。

17統(tǒng)計學方法采用SPSS 210統(tǒng)計軟件對本研究數(shù)據(jù)進行處理，若是計量資料符合正態(tài)分布，則采用均數(shù)±標準差（±s）表示，用t檢驗；若是不符合正態(tài)分布就采用秩和檢驗，計數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗，以P<005為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

212組認知功能評分比較2組治療前的PQRS評分及MMSE評分差異無統(tǒng)計學意義（P>005），但治療后3 d和7 d的上述評分均比治療前低，觀察組降低大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。見表2。

表22組認知評分比較（±s，分）指標PQRSMMES觀察組（n=75）治療前15711±163413216±211治療第3天12861±866*△12652±211*△治療第7天13867±466*△12934±223*△對照組（n=75）治療前15656±155613487±2111治療第3天13346±696*1292±2124*治療第7天1459±1765*1312±2211*注：與本組治療前比較，*P<005；與對照組同時間比較，△P<005

222組抑郁情緒評估（即HAMD評分）比較治療前，2組的HAMD評分差異無統(tǒng)計學意義（P>005），治療后，2組HAMD評分均降低，觀察組降低大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。見表3。

表32組HAMD量表評分比較（±s，分）組別治療前治療后觀察組5717±6452661±821*△對照組5634±5323446±612*注：與本組治療前比較，*P<005；與對照組比較，△P<005

232組PI3K/AKT信號通路標志性蛋白濃度比較與治療前比較，2組治療后各時間的PI3K、pAKT、bcl水平均下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<005），而bax水平則升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。各個時間中PI3K/AKT信號通路標志性蛋白的變化，對照組比觀察組更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。見表4。

242組臨床療效比較治療后觀察組有效率大于對照組有效率，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。見表5。

3討論

當今社會生活節(jié)奏加快，雖然生命質量較前改善，但因為生活習慣的不良，加上人口老齡化的加劇，諸多疾病困擾著人們。本研究探索的是腦卒中，一種好發(fā)于中老年男性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病率、死亡率均高?，F(xiàn)代研究表明，其可引發(fā)認知功能障礙，不僅使患者記憶功能減退、語言障礙、定向力障礙、手腳麻痹、偏癱等，還可引起患者情緒抑郁，嚴重者可出現(xiàn)重度抑郁，有輕生的行為[13]。高齡、糖尿病、高血壓、腦血管疾病等均對該病的發(fā)生有影響。故解決腦卒中患者認知功能障礙和抑郁情緒的問題，對提高患者生命質量大有裨益。

中醫(yī)學認為，腦卒中屬于中風的范疇，該病多由于血液瘀滯不通、痰邪阻塞與腦、經(jīng)絡閉塞不暢，多表現(xiàn)為氣血虛弱、血液瘀阻、經(jīng)脈麻痹，近來研究表明還可表現(xiàn)為肝郁氣滯、情緒抑郁、認知障礙、神竅痰蒙，多由于情志失調、郁怒上腦、飲食不節(jié)、疲累過度、氣候變化和血液淤滯所致，所以中醫(yī)學的治療應該以通經(jīng)活絡、溫膽定志為主[14]。

柴桂溫膽定志湯是治療該病的經(jīng)典方，方用人參補氣益血、安神補腦、開竅醒腦，茯苓通竅去濁、提神醒腦，酸棗仁安神養(yǎng)顏、緩解躁動，對煩惱失眠、驚厥虛汗等效果明顯，菖蒲、遠志醒腦開竅、提神醒腦、安神補腦，同時疏肝解郁、溫補心陽、去痰邪，小柴胡湯通氣郁結、脾胃溫膽，配伍桂枝湯、甘草等去痰醒神、溫膽定志，上述多藥方連用，可起到加強藥效之作用，對腦卒中患者認知功能的改善和抑郁情緒的緩解作用顯著[15]。同時動物實驗表明，柴桂溫膽定志湯可抑制活性氧（ROS），當氧化應激反應得到抑制后對氧化應激促進細胞凋亡有一定促進，在保護腦細胞的同時，可增強人體記憶力和認知能力，效果顯著[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組。

本研究利用MMSE評分和PQRS評分來評價腦卒中患者的認知水平，用HAMD評分系統(tǒng)來評估腦卒中患者的抑郁狀態(tài)，符合國際標準，是國際上目前用于評價認知功能和情緒、生命質量的常用量表，具有很強的代表性和臨床效用。研究發(fā)現(xiàn)，柴桂溫膽定志湯對改善腦卒中患者認知水平、緩解患者抑郁狀態(tài)，效果顯著。另外，PI3K/Akt信號轉導通路是介導顱腦神經(jīng)認知功能的經(jīng)典通道，其下游的標志蛋白的水平可表示腦脊液電生理傳到認知的功能，因此，本研究利用該通路的下游標志蛋白還衡量患者采用柴桂溫膽定志湯治療之后的認識功能，有一定代表意義。

但本研究依然存在以下幾點不足：1）本研究的時間跨度僅僅1年左右，對于慢性病的研究而言，相對較短；2）本研究選擇的患者總數(shù)150例，樣本量太小，代表性不高。希望今后能開展更深入、大樣本量的研究以進一步探討柴桂溫膽定志湯對腦卒中患者情緒抑郁和認知障礙改善的藥用價值。

綜上所述，柴桂溫膽定志湯對腦卒中患者的治療不僅療效好，不良反應少，治療后患者生命質量評分、認知功能評分和抑郁評分有改善，且其可調節(jié)PI3K、pAKT、bcl水平，推測該藥是通過PI3K/AKT信號通路標志性蛋白起作用的。

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