芪歸方聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性肺纖維化的臨床研究

彭艷芳　岳瑩瑩　張瑩雯

摘要目的：探討芪歸方聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性肺纖維化的臨床療效及對炎性因子水平的影響。方法：選取2016年10月至2018年2月武漢大學中南醫(yī)院收治的特發(fā)性肺纖維化患者50例，并隨機分為觀察組和對照組，每組25例。對照組采用常規(guī)治療方法，觀察組在對照組的基礎上加用芪歸方，2組均連續(xù)治療12周。評價2組患者臨床療效和潑尼松不良反應的影響，觀察中醫(yī)證候積分、6 min步行距離、生命質(zhì)量評分，應用酶聯(lián)免疫法檢測血清腫瘤壞死因子α（TNFα）和轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）等炎性因子水平。結(jié)果：觀察組總有效率為84%，顯著高于對照組的76%（P<005）；治療后2組中醫(yī)證候積分、生命質(zhì)量積分、TNFα和TGFβ1均較治療前顯著下降（P<001），且觀察組優(yōu)于對照組（P<005或P<001）；治療后2組6 min步行距離較治療前顯著上升（P<001），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<005或P<001）。結(jié)論：芪歸方聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性肺纖維化可有效降低患者體內(nèi)炎性因子水平，改善患者的中醫(yī)證候，提高運動耐力和生命質(zhì)量。

關鍵詞特發(fā)性肺纖維化；芪歸方；臨床療效；不良反應；中醫(yī)證候積分；6 min步行距離；炎性因子；生命質(zhì)量

Clinical Study on the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis Treated with Qigui Recipe Combined with Prednisone

Peng Yanfang1，Yue Yingying1，Zhang Yingweng2，Ai Wang3，Zhao Yingqian1

（1 Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China； 2 Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan 430071，China； 3 Wuhan University，Wuhan 430071，China）

AbstractObjective：To explore the curative effect of Qigui recipe combined with prednisone in the treatment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis.Methods：A total of 50 cases of patients with idiopathic pulmonary fibrosis in our hospital were selected and randomly divided into the treatment group （n=25） and the control group （n=25）.The control group was treated with prednisone，and treatment group was treated with Qigui recipe combined with prednisone.And the following items in the two groups were recorded before and after the treatment：the TCM syndrome score，adverse reaction，six minute walking distance and quality of life score，as well as serum levels of TNFα and TGFβ1 were detected by enzyme linked immunosorbent assay （Elisa）.Results：The total effective rate of the observation group was 84%，which was significantly higher than 76% of the control group （P<005）.After treatment，the TCM syndrome scores，quality of life scores，TNFα and TGFβ1 of the two groups were significantly lower than before treatment.The observation group was superior to the control group （P<005 or P<001）.The 6minute walking distance of the two groups was significantly increased than that before the treatment （P<001），and the difference between the groups was statistically significant （P<005 or P<001）.Conclusion：The combination of Qigui recipe and prednisone is effective in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis patients.It better improved the patient′s TCM syndrome，improved exercise endurance and quality of life，adjusted the level of inflammatory factors，improved clinical symptoms.

Key WordsIdiopathic pulmonary fibrosis； Qigui recipe； Clinical efficacy； Adverse reactions； TCM syndrome score； Six minute walking distance； Inflammatory factors； Quality of life

中圖分類號：R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.022

特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一種特殊形式的發(fā)病機制亦未被完全闡明的慢性、進展性纖維化間質(zhì)性肺炎，早期以彌漫性肺泡炎為主，晚期出現(xiàn)大量成纖維細胞（Fibroblast，F(xiàn)b）增殖和細胞外基質(zhì)（Extracelluar Matrix，ECM）沉積，從而導致肺組織修復和纖維化[1]，臨床表現(xiàn)為漸進性、不可逆的呼吸困難和咳嗽，幾乎所有的IPF患者最終均死于呼吸衰竭。本病好發(fā)于老年人，男性多于女性。在中國，由于以PM25為代表的大氣污染等環(huán)境因素的影響，IPF發(fā)病率逐年增高，已發(fā)展成為呼吸系統(tǒng)常見疾病及引發(fā)呼吸衰竭死亡等的主要原因。本病目前尚難以治愈，且有較高的癌變風險，長期治療的醫(yī)療費用極高，嚴重影響患者的生命質(zhì)量，因此日益受到重視。西醫(yī)對本病尚缺乏理想有效的藥物，主要采取糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、細胞毒藥物等治療手段，長期使用其療效局限且藥物不良反應大，如骨質(zhì)疏松、免疫功能低下、感染不愈合等[23]。而中醫(yī)在治療IPF方面有明顯療效且未見明顯不良反應的報道，因而中醫(yī)在臨床防治IPF方面的獨特優(yōu)勢也越來越受到人們的重視。

本研究選取的芪歸方已有近千年的使用史，尤以金元時期李東垣創(chuàng)制的“當歸補血湯”最為有名，原方中黃芪用量多于當歸，5∶1的芪歸比沿用至今，現(xiàn)代通過藥理、臨床證實其功效甚佳[4]?！败螝w方”是補氣養(yǎng)血、活血通絡的代表方，以黃芪配伍當歸治療IPF，既能補氣養(yǎng)血以治肺腎之本虛，又能活血化瘀以祛血瘀之標實。諸多研究也表明芪歸方對IPF有較好的療效，如黃芪、當歸單用對肺纖維化具有良好的治療作用[56]，當歸補血湯總苷對大鼠肺纖維化具有一定的治療作用[7]。潑尼松對結(jié)締組織增生產(chǎn)生抑制作用，同時使細胞膜和毛細血管壁的通透性降低，從而降低炎性因子的滲出，抑制人體內(nèi)其他有害物質(zhì)的形成，起到抗休克、抗毒、抗感染等作用[8]。本研究旨在探討芪歸方聯(lián)合潑尼松對IPF患者臨床療效及對炎性細胞因子等的影響。

1資料與方法

11一般資料選取2016年10月至2018年2月武漢大學中南醫(yī)院中醫(yī)科、呼吸科門診等收治的IPF患者54例，以隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組，每組27例。在研究過程中，2組患者各有2例因“感覺療效甚微等”退出試驗，總計完成試驗50例。觀察組中男13例，女12例；平均年齡（5896±873）歲，平均病程（332±141）年。對照組中男14例，女11例，平均年齡（5980±934）歲，平均病程（324±133）年。2組患者性別、年齡、病程等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>005），具有可比性。

12診斷標準臨床為無明確原因的進行性呼吸困難或隱匿性起?。唤?jīng)胸片、CT等確診，符合2011年美國胸科學會、歐洲呼吸學會、日本呼吸學會和拉丁美洲胸科學會共同制定的IPF診斷和治療指南（簡稱2011指南）[910]。同時符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中IPF的中醫(yī)診斷[11]。屬肺氣虧虛、瘀血內(nèi)阻型；主癥：喘促短氣、呼多吸少、動輒尤甚、舌質(zhì)暗紅或有瘀斑瘀點、脈虛而澀；次癥：少氣懶言、語聲低微、唇面發(fā)紺。上述主要癥狀必備，同時兼有次要癥狀1～2項，即可診斷。

13納入標準1）符合中西醫(yī)有關診斷標準；2）近期未采用其他治療措施，或糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑停用3個月以上；3）年齡40～80歲；4）對本研究的目的和意義知情同意。

14排除標準1）彌漫性間質(zhì)性肺疾病急性發(fā)作期患者；2）3個月內(nèi)接受過其他藥物治療；3）合并心、肝、腎等嚴重器質(zhì)性病變；4）伴有精神系統(tǒng)疾病者；5）過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者。

15脫落與剔除標準1）受試者依從性差，中途自愿退出者；2）發(fā)生嚴重反應等不宜繼續(xù)接受治療者；3）資料不全、失訪的病例。

16治療方法2組均給予平喘、支氣管擴張及化痰、吸氧等常規(guī)對癥治療。對照組采用潑尼松片（浙江仙居制藥股份有限公司，國藥準字 H33021207），10 mg/次，3次/d，連續(xù)治療4周后改為5 mg/次，3次/d；服用到第8周，改為5 mg/次，1次/d。觀察組患者在此基礎上給予芪歸方治療。芪歸方藥為：黃芪30 g，當歸6 g。煎煮及服藥方法：1劑/d，將藥物放入盛器中，加水300 mL，浸泡30 min后，武火煮沸后用文火煎煮30 min，煮取100 mL藥液混合，分早晚2次等量溫服。連續(xù)治療12周為1個療程，2組均治療1個療程。

17觀察指標

171中醫(yī)證候積分

1726 min步行試驗

173生命質(zhì)量評分采用臨床常用的呼吸疾病問卷圣喬治評分（St Georges score，SGRQ）[12]評估患者生命質(zhì)量評分，SGRQ問卷包括50道問題，涵蓋3個功能區(qū)：1）呼吸癥狀，如咳嗽、咯痰、氣喘等發(fā)作情況；2）活動受限，如爬坡、穿衣、游戲、家務等；3）疾病影響，如產(chǎn)生的焦慮、痛苦、不安全感、失望等負面情緒。由研究者進行數(shù)據(jù)采集、處理、轉(zhuǎn)換及加權計算每一部分的分值，并整理出問卷的總分值，每一功能區(qū)得分=該部分陽性選項的得分之和/該部分總預計分×100，總體積分=所有問題陽性選項的得分之和/全部問題總預計分×100；分值范圍均為0～100，分值越低說明生命質(zhì)量越好。

174潑尼松的不良反應一般可分為輕、中、重3級。1）輕度：輕微的反應，癥狀無進展，一般無需處理；2）中度：不良反應癥狀明顯，重要器官和組織有一定損傷，應中止試驗并予針對性處理；3）重度：重要器官損害、致殘、致癌、危及生命、可引起后遺癥，或?qū)е禄颊咝枰≡褐委?，立即停止試驗并緊急救治。對試驗期間出現(xiàn)的不良反應，應將其種類、程度、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、處理措施、處理經(jīng)過等記錄于病例報告表，并且在綜合考慮并發(fā)癥、合并用藥的基礎上，評價其與試驗藥物的相關性，并由醫(yī)師詳細記錄。

175炎性反應因子包括腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factorα，TNFα）和轉(zhuǎn)化生長因子β1（Transforming Growth Factorβ1，TGFβ1）水平?；颊哂谥委熐啊⒅委熀笄宄靠崭钩槿§o脈血2 mL，4 ℃低溫冷藏，2 h內(nèi)3 000 r/min離心20 min，采集上清液于-80 ℃冰箱凍存?zhèn)溆?。分離血清后，應用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清TNFα和TGFβ1的水平，嚴格按照說明書進行操作，試劑盒購自武漢拜意爾生物有限公司。

18療效判定標準參考國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]，結(jié)合患者治療前后中醫(yī)證候積分、6 min步行試驗、生命質(zhì)量評分等的變化情況，擬定臨床療效判斷標準如下：痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少>95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少>70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少>30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。治療有效率=（痊愈例數(shù)+有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

19統(tǒng)計學方法采用SPSS 180軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用成組及配對t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P<005為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

212組患者臨床療效和潑尼松不良反應比較結(jié)果顯示，觀察組總有效率為84%（21/25），顯著高于對照組的76%（19/25），差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。見表1。觀察組潑尼松不良反應發(fā)生率較對照組顯著降低（P<001）。見表2。

26病例脫落和剔除情況參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]：對于脫落、剔除病例，應記錄受試者最后一次治療的時間及脫落原因，并評估相關療效參數(shù)。在研究過程中，2組患者各有2例因“感覺療效甚微等”退出試驗，退出時間均在1個月內(nèi)。

272組患者不良反應比較2組患者治療期間均無嚴重不良反應發(fā)生，少數(shù)患者有惡心、皮膚瘙癢等不適，未行特殊處理逐漸改善。見表4。

3討論

IPF是彌漫性間質(zhì)性肺病的常見類型，臨床治療應以減輕或抑制肺泡炎性反應、保護肺泡上皮細胞、促進損傷肺泡上皮細胞的正常修復作為首要治療目標[13]。糖皮質(zhì)激素曾一直是治療IPF的首選藥物，但長期臨床觀察結(jié)果顯示，單獨用藥治療IPF療效個體差異明顯，長期服用潑尼松可導致體態(tài)改變、體重增加等不良反應，還會出現(xiàn)面色潮紅、五心煩熱、激動易怒、失眠、心動過速、痤瘡及反應性精神病等常見不良反應，部分患者在激素減量的過程中或停藥以后還會復發(fā)。因此，如何減少復發(fā)及減少激素的不良反應已成為人們關注的問題，臨床多與其他治療方法聯(lián)合使用[14]。秦建領[15]觀察了潑尼松聯(lián)合中藥治療肺纖維化，發(fā)現(xiàn)可以提高潑尼松的臨床療效，預防呼吸道感染的發(fā)生，減輕肺纖維化程度。我們對激素敏感的IPF在激素減量的過程中加用中藥治療，既減少了復發(fā)又減少了激素的不良反應，效果比較滿意。中西醫(yī)結(jié)合療法的應用，不僅能減輕患者當前癥狀、提高免疫、減少急性發(fā)作或加重、提高運動耐力，也能減少西藥用藥量和不良反應，是IPF防治和西醫(yī)治療瓶頸期的重要協(xié)治方案。2組患者臨床療效和潑尼松不良反應比較，芪歸方聯(lián)合潑尼松的臨床療效及潑尼松不良反應改善方面，觀察組優(yōu)于對照組。

中醫(yī)學認為，IPF屬于“咳嗽”“肺痿”“肺脹”等范疇，主要以瘀血痹阻、氣滯血瘀為標，肺氣不足、肺臟虛損為本，總屬本虛標實，肺腎俱虛、閉阻肺絡、氣虛血瘀為主要病機[16]。故IPF治療關鍵在于平補肺氣，化痰祛瘀通絡，使氣虛得以糾正，臟腑氣機運行通暢，氣行則血行，肺宣發(fā)肅降權衡，通調(diào)水道規(guī)律，則痰瘀漸化，氣血津液運行恢復至正常，則臨床癥狀逐步好轉(zhuǎn)[17]。在中醫(yī)藥治療IPF相關研究中，已有專家[18]對古代治療肺痿的方藥資料進行挖掘，認為肺痿的方藥以補益為主，對臨床治療該病的組方配伍提供了有益的指導。數(shù)據(jù)挖掘研究結(jié)果提示肺纖維化治療使用頻數(shù)高的中藥多為益氣、活血中藥。益氣藥黃芪、甘草、黨參，活血化瘀藥丹參、當歸、川芎。芪歸方中黃芪補脾氣、益肺氣，是氣中之要藥，當歸善補陰血活血為血分之要藥，在“從陽引陰，從陰引陽”的理論基礎，配伍藥量比例得當，可起到氣血雙補，活血化瘀的功效。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，以中醫(yī)益氣活血法結(jié)合西醫(yī)內(nèi)科治療IPF，可改善患者的低氧血癥及肺的彌散功能，從而提高患者的生命質(zhì)量，減少再次住院率，且長期服用所需中藥對機體無明顯損害。故此項臨床研究以芪歸方益氣活血化瘀通絡，配合潑尼松及西醫(yī)常規(guī)治療，設立中醫(yī)癥狀及體征積分、圣喬治呼吸問卷評分及6 min步行試驗，觀察及隨訪患者的生命質(zhì)量改善情況。發(fā)現(xiàn)此治法在改善患者的中醫(yī)證候積分、生命質(zhì)量積分等比單用西藥治療更有優(yōu)勢，可進一步延緩IPF的發(fā)病進程，改善生命質(zhì)量，至于能否延長患者壽命則有待進一步觀察研究。由于IPF患者肺功能減退，加之年齡增長，肺部反復感染，咳嗽、喘促癥狀遷延不愈，其運動能力及運動耐力呈現(xiàn)不斷減退的趨勢，6 min步行試驗可用于心肺疾病患者功能狀態(tài)的評估以及預后評估[19]。最新研究認為臨床試驗中6 min步行試驗能可信、有效、敏感地評估IPF嚴重程度[20]。本次試驗研究結(jié)果顯示，治療12周后，2組患者6 min步行距離均較治療前增加（P<001），且觀察組改善情況優(yōu)于對照組（P<005）。

現(xiàn)代醫(yī)學關于肺纖維化研究顯示，許多細胞因子如TNFα、IL17、IL6、PDGF、TGFβ，通過自分泌或旁分泌形式啟動細胞內(nèi)級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導，調(diào)控相應基因表達，從而導致肺纖維化的發(fā)生。在多種引起肺纖維化的細胞因子中，TGFβ1被公認為是纖維化形成與發(fā)展的啟動樞紐，能促進成纖維細胞趨化，促使膠原合成和改變細胞外基質(zhì)成分，是最重要的調(diào)控因子[21]。有研究[22]表明，TGFβ1基因廣泛表達于肺損傷至肺纖維化各個階段，在趨化巨噬細胞和成纖維細胞，誘導相關炎性反應因子釋放，促進成纖維細胞增生，增加胞外ECM沉積等方面均有重要的作用。一方面TGFβ1可促進肺成纖維細胞異常增殖，刺激成纖維細胞合成細胞外基質(zhì)，使細胞外基質(zhì)在肺間質(zhì)和肺泡間過度積聚。另一方面，TGFβ1可誘導蛋白酶抑制劑的表達，最終導致基質(zhì)的異常積聚和纖維形成[23]。因此，通過影響TGFβ1的合成或阻斷其信號轉(zhuǎn)導通路來抑制纖維化的進程，成為肺纖維化治療的研究熱點。此外，現(xiàn)代研究表明[24]活血逐瘀藥具有改善微循環(huán)、拮抗TGFβ1等致纖維化因子過度表達、抗脂質(zhì)過氧化和抑制膠原沉積等作用，從而緩解支氣管痙攣，促進炎性反應吸收，減少噬蛋白釋放纖維聯(lián)結(jié)蛋白，延緩或阻斷肺纖維化進程。TNFα是一種炎性反應細胞因子，在肺損傷時高度表達，與多種炎性反應遞質(zhì)、炎性反應細胞相互作用，能激發(fā)促纖維化細胞因子如TGFβ1等的活性。Sullivan的研究發(fā)現(xiàn)，在博萊霉素致纖維化的大鼠模型中，TNFα通過啟動TNFRI、TNFRZ信號傳導，誘導TGFβ的表達，促進膠原合成和成纖維細胞增殖，從而確定TNFα的促纖維化作用[25]。TGFβ1、TNFα均是導致纖維化的發(fā)病過程的主要細胞因子[2628]，故被選為本實驗研究的效應指標，通過應用芪歸方治療本病，觀察2組指標的變化并解釋其作用機制。本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，觀察組和對照組治療后TNFα和TGFβ1均有顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<001）；治療后2組比較，TNFα改善情況，觀察組優(yōu)于對照組（P<005），TGFβ1下降情況觀察組顯著優(yōu)于對照組（P<001）。

此外，本次研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應發(fā)生率比對照組更低，這提示觀察組治療措施的安全性較高。原因可能與觀察組加用中藥湯劑，而此類中藥湯劑往往具有較低的不良反應，因此不會增加患者的不良反應。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，聯(lián)合用藥與常規(guī)治療都可以改善患者炎性反應，但是聯(lián)合用藥效果更顯著。研究結(jié)果顯示芪歸方聯(lián)合潑尼松治療IPF，可以明顯改善IPF患者咳嗽、胸悶、氣短、呼吸困難等癥狀，抑制TNFα、TGFβ1等炎性反應因子表達，這可能是由于芪歸方能夠調(diào)節(jié)患者體內(nèi)血液高黏滯與高凝狀態(tài)，調(diào)節(jié)患者微循環(huán)狀態(tài)，進而減少肺間質(zhì)中炎性遞質(zhì)的滲出量，增強細胞免疫因子的表達，使IPF患者的臨床癥狀得到改善。

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