免疫療法戰(zhàn)勝癌魔

石楠

癌癥讓凡妮莎陷入了痛苦和絕望之中，在多種常規(guī)療法都不起作用時，一種新的免疫療法拯救了她。這種免疫療法有什么神奇之處呢？

危機與希望

居住在美國巴爾的摩市的凡妮莎·布蘭登是一位普通的家庭主婦，生活平凡而幸福，直到2014年6月24日，突如其來的疾病打破了她平靜的生活。那天清晨，凡妮莎一醒來就覺得很難受，剛開始她以為自己食物中毒了，但在經歷了幾個小時的胃痛、嘔吐和腹瀉之后，她意識到情況不妙。凡妮莎的丈夫開車載她去了醫(yī)院，醫(yī)生做了CT掃描后發(fā)現，她的結腸有一個巨大的腫塊，有可能是惡性腫瘤。

為確診她是否患上了癌癥，凡妮莎又接受了結腸鏡檢查和活組織檢查。在等待檢查結果的不安中，凡妮莎迎來了自己60歲生日。她忍著疼痛強顏歡笑，憂心忡忡地度過了這一天。第二天早上，醫(yī)生打來電話，告訴了凡妮莎一個壞消息。正如凡妮莎所擔心的那樣，她的結腸腫瘤是惡性的，而且還有部分癌細胞已經擴散到了胃部。醫(yī)生提出的方案是，立即進行手術，然后用化療藥物殺死殘存的癌細胞。

手術之后，凡妮莎的病情仍不容樂觀。后續(xù)的檢查顯示，癌細胞已經擴散到了肝臟。凡妮莎的主治醫(yī)生表示，只能寄希望于接下來的化療了。于是，凡妮莎開始接受兩周一次、每次三天的化療。每次醫(yī)生到她的家里進行藥物靜脈注射時，凡妮莎的女兒基拉也會帶著兩個兒子來看望她。在為期11個月的療程中，家人的支持給了凡妮莎對抗病魔的勇氣。然而，凡妮莎的身體狀況雖然看似略有好轉，但病痛一如既往。2015年7月，凡妮莎的主治醫(yī)生告訴她，他已經無能為力了。

凡妮莎的家人拒絕相信這一論斷。不久后，他們找到了伊利諾伊州一個醫(yī)療中心。在那里，凡妮莎開始了新的化療療程。但新的化療藥物并沒有帶來新的希望，這次化療不僅對病情毫無幫助，還對凡妮莎的神經造成了損傷，導致她四肢麻痹和刺痛。2016年5月，伊利諾伊州的醫(yī)生也宣告化療無效。凡妮莎和她的家人不得不把目光投向臨床試驗中的新療法，這可能是最后一絲希望。

凡妮莎的丈夫在網上查到，約翰霍普金斯大學彭博一金梅爾腫瘤免疫治療研究所正在進行一項新免疫療法的臨床試驗。免疫療法和凡妮莎之前了解和經歷過的治療都不同，它既不是用化學物質來毒殺癌細胞，也不是用輻射來攻擊癌細胞，而是利用人體自身的自然防御系統(tǒng)，從內部殺死癌細胞。

免疫療法的形式有很多種，癌癥“疫苗”和免疫細胞基因修飾都屬于免疫療法（見鏈接“癌癥免疫療法”）。而霍普金斯大學試驗的免疫療法采用了“檢查點抑制劑”，這類藥物能夠增強免疫系統(tǒng)最強“武器”——T細胞的殺傷力。在凡妮莎參與此試驗之前，美國食品和藥物管理局已經批準了4種檢查點抑制劑用于治療數種癌癥。霍普金斯大學的研究人員正在尋找一種新的使用這種藥物的方法，這種新療法對特定類型的癌癥患者來說效果非常好。在早期研究中，這種新療法顯現出超乎預期的效果，研究人員迫切希望通過臨床試驗來驗證它的療效。

2016年8月，凡妮莎拜訪了霍普金斯大學的腫瘤專家黎氏容。黎醫(yī)生告訴她，不是所有晚期結腸癌患者都有資格參與這項臨床試驗，研究人員正在尋找具有特定基因特征的人，而大約只有八分之一的結腸癌患者才符合這個要求。凡妮莎必須先接受基因檢測，如果她的基因型符合需求，她就可以參與試驗，否則她就只能再去尋找別的試驗項目。

一周后，該研究項目的首席研究員親自打電話通知凡妮莎，她的基因與臨床試驗的標準“完美匹配”，讓她立刻去研究所簽署相關協(xié)議，以盡快開始治療。聽到這個消息，凡妮莎喜極而泣。

免疫療法的崎嶇路

試驗中使用的檢查點抑制劑被稱為“派姆單抗”，它是免疫療法發(fā)展進程中的一個突破性成果。當然，所有的成果都建立在大量研究之上，癌癥免疫療法的相關研究早在100多年前就開始了。19世紀90年代，美國一位名叫威廉·科利的外科醫(yī)生在查閱醫(yī)學資料時發(fā)現了一個有趣的病例：一名油漆工脖子上長了一個肉瘤（惡性腫瘤），經過了3次手術，但每次切除后不久，肉瘤很快就又復發(fā)了。第4次手術失敗后，這位患者還感染了鏈球菌，醫(yī)生認為這么嚴重的感染肯定會使他喪命。然而出人意料的是，他不僅挺過了這次感染，而且連脖子上的肉瘤也基本消失了。

科利進一步挖掘，又發(fā)現了更多在鏈球菌感染后癌癥緩解的病例。最終他得出一個結論——鏈球菌感染能夠殺死癌細胞。他四處宣傳這個觀點，并以此理論為基礎發(fā)明了一種治療癌癥的“靈丹妙藥”——“科利毒素”。這種由滅活的釀膿鏈球菌和粘質沙雷氏菌混合而成的“藥物”在20世紀早期曾被廣泛使用，但其有效性和安全性都不太讓人信服。隨著化療和放療技術的進步，科利毒素漸漸被淘汰。

到了20世紀70年代，科學家們才發(fā)現“感染抗癌”的關鍵：殺死癌細胞的并非某種感染，而是因感染被激活的人體免疫系統(tǒng)。在健康的人體內，當免疫系統(tǒng)檢測到異物時，就會激活T細胞。這種“異物”可能是病毒、細菌等病原體，也可能是移植的器官，甚至是游離的癌細胞。人體細胞在分裂、分化過程中不可避免會發(fā)生突變，一些細胞可能因此產生癌變，但免疫系統(tǒng)常常能在癌變細胞形成癌瘤之前就消滅它們。

當科學家們認識到免疫系統(tǒng)的抗癌潛力后，他們就開始尋找利用這種潛能的方法，希望能開發(fā)出一種比化療副作用小的腫瘤療法?；熕幬锿ǔθ梭w有一定毒性，有加重病情的可能。而基于自身免疫系統(tǒng)的療法則可能具有較小的副作用。美國國立衛(wèi)生研究院國家癌癥研究所的科學家曾開發(fā)出一種免疫療法：從癌癥患者體內提取白細胞，用一種被稱為“白細胞介素-2”的成分將細胞激活，再把激活后的白細胞回輸到患者體內，使他們的免疫系統(tǒng)具有更強的抗癌能力。

1985年，美國食品和藥品管理局批準將白細胞介素_2用于治療成人的轉移性黑色素瘤和腎癌。但是，幾十年來，免疫療法一直處于邊緣地帶，絕大部分癌癥患者還是在接受常規(guī)的化療和放療。關于癌癥免疫療法的研究大多停留在動物實驗階段，很少有相關療法能獲得進入市場的機會。這令該領域的研究者們有些沮喪，但也使他們更加團結，因為，他們如果不通力合作的話，這個領域就沒有任何希望了。

阻斷檢查點

為了加深這種合作關系，來自6個機構的免疫療法研究人員還組成了一個名為“檢查點”的樂隊，在美國臨床腫瘤學會年上進行表演。這支樂隊的口風琴手阿利森是檢查點抑制劑研究的先驅者。他首次證明，阻斷“細胞毒性T淋巴細胞抗原-4”（CTLA-4）檢查點可以使免疫系統(tǒng)產生抗腫瘤反應。

蘇珊·托帕利安是約翰霍普金斯大學的腫瘤專家，她致力于阻斷免疫檢查點受體“編程死亡-1”（PD-I）以及觸發(fā)它的蛋白質PD-L1和PD-L2的研究。2012年，在美國臨床腫瘤學會年會上，托帕利安分享了一些備受期待的發(fā)現。在PD-I抑制劑——派姆單抗的試驗中，296名受試者中有很大比例顯示出“完全或部分反應”，包括28%的黑色素瘤患者、27%的腎癌患者和18%的非小細胞肺癌患者。這些受試者都患有晚期癌癥，而且其他治療方法對他們沒有什么效果。但這一試驗結果很驚人。在參與試驗前，許多受試者已經被醫(yī)生判定離死亡只有幾周或幾個月的時間。而在接受了派姆單抗治療后，三分之二的患者病情得到緩解，且改善作用至少持續(xù)了一年。當天就有美國媒體報道稱，檢查點抑制劑“可能是腫瘤學領域最令人興奮的臨床和商業(yè)機會”。

總體來說，試驗結果令人滿意，但托帕利安還是有一個不解之處。在試驗中，她發(fā)現一些患者對派姆單抗的反應比其他患者要大得多，這種差異在結腸癌患者中尤其明顯。在試驗中，托帕利亞和她的同事用派姆單抗對33名晚期結腸癌患者進行了治療，其中32人沒有對藥物產生任何反應，但僅有一個病人的腫瘤明顯減小。面對1例成功、32例失敗的結果，許多研究者可能會認為這種藥物對晚期結腸癌毫無用處。但托帕利安一直在想，那個腫瘤減小的病人身上究竟發(fā)生了什么？

托帕利安把她的疑惑告訴了該領域的其他學者。這時，一位癌癥遺傳學家問：這名患者的腫瘤是否是高MSI？MSI是指“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性”，高MSI評分表明腫瘤細胞在DNA校正系統(tǒng)中有缺陷。當該系統(tǒng)正常工作時，它就會排除在DNA復制過程中發(fā)生的錯誤。如果校正系統(tǒng)有問題，大量的突變會在腫瘤細胞中累積。從免疫的角度來看，高的“突變負荷”可能是有益的，因為它會使免疫系統(tǒng)更容易識別為外來的細胞——就好像腫瘤細胞有一個“打我”的標記。

托帕利安詢問了這名患者的主治醫(yī)師，果然，其腫瘤的MSI指數確實很高。這讓她一下子找到了方向。研究人員進一步證實，被稱為“高MSI”的基因圖譜使腫瘤對檢查點抑制劑的反應異常靈敏。在所有的晚期實體腫瘤中，只有大約4%是高MSI，但由于美國每年大約有50萬人被診斷為晚期癌癥，這意味著大約有2萬患者能從這種藥物受益。這種基因圖譜在子宮內膜癌中最為常見，高達25%；在其他癌癥，如胰腺癌和乳腺癌中，這種基因圖譜相當罕見；結腸癌在中間范圍內，大約10%到15%的結腸癌都是高MSI。

幸運的是，凡妮莎就是高MSI型腫瘤患者。派姆單抗在她身上起到了很好的效果，經過一年半的治療后，凡妮莎的腫瘤已經縮小了66%。她現在的狀態(tài)還稱不上很健康，她仍然很容易疲勞，以前化療引起的神經損傷影響了她的行動能力，她的雙腿像陷在沙子里一樣難以移動。盡管如此，她還是感到很幸福，因為她還活在人世，她所愛的人都在身邊。

未來可期

2017年5月，美國食品和藥物管理局批準了托帕利安等科學家開發(fā)的免疫療法，即用PD-I抑制劑治療高MSI型腫瘤。其實派姆單抗在幾年前就上市了，當時僅被批準用于治療黑色素瘤等幾種癌癥。2015年，美國前總統(tǒng)卡特使用了派姆單抗，治愈了轉移性黑色素瘤。而新療法的批準意味著，派姆單抗成為第一種被批準用于治療具有特定基因特征的腫瘤的藥物，可用于任何來源的腫瘤。這代表著癌癥治療模式的重大轉變。

免疫療法有望成為治療多種癌癥的標準。派姆單抗的成功迫使腫瘤學家開始重新思考臨床腫瘤學的基本原則：手術是否應該是第一道治療，還是應該在像派姆單抗這樣的藥物之后。同時也有專家認為，藥物起效并不代表一定能完全治愈癌癥，我們必須正確看待檢查點抑制劑的作用，過度宣傳這種療法的效果是不理智的。

這種免疫療法也會產生令人不安的副作用。當檢查點系統(tǒng)被抑制時，T細胞可能會將患者體內健康的細胞識別為入侵者并攻擊它們。常見的副作用包括皮疹、甲狀腺炎或甲狀腺功能減退等。當出現這種情況時，醫(yī)生會暫時停止免疫療法并通過類固醇來緩解這些癥狀。然而，免疫系統(tǒng)的反應有時會過于強烈，導致嚴重的炎癥，甚至引發(fā)風濕性關節(jié)炎、銀屑病或糖尿病等病癥。而且這些不良反應有時會毫無預兆地突然爆發(fā)，甚至可能在免疫療法停止幾周后發(fā)生。

這類免疫療法的另一個問題是，目前市面上的6種檢查點抑制劑藥物只適用于2個檢查點分子，即CTIA-4和PD-1。但是T細胞表面至少有12種“加速”分子和12種“剎車”分子，再加上不同類型的腫瘤和每個患者之間都存在差異，這意味著有很多可能性都還沒有被研究過。

目前有超過1000個免疫療法試驗正在進行中，其中大部分項目是由制藥公司推動的。試驗中的藥物大多是現有專利藥物的各種變體，鮮有學術創(chuàng)新。美國政府在2016年發(fā)起了“癌癥登月計劃”，希望通過建立一個由公司、醫(yī)生和研究中心組成的全球免疫療法聯(lián)盟來簡化這項研究。然而，如何合理分配人力和物質資源是一個令人頭疼的問題。

硅谷企業(yè)家肖恩·帕克正在嘗試一種更加開放的合作方式。他認為，分享信息對于推動免疫療法向前發(fā)展是至關重要的。2016年，他創(chuàng)辦了帕克癌癥免疫療法研究所，該中心與其他幾家癌癥研究機構達成協(xié)議，研究人員的工作相互獨立，同時又能共享很多信息。

帕克研究所的首席執(zhí)行官布魯斯通是一位免疫學家，他參與過1型糖尿病的研究，并研究了器官移植的免疫耐受能力?；趯γ庖呦到y(tǒng)如何產生反效果的理解，他一直致力于尋找能激活T細胞而又不會引起危險的副作用的方法。他稱免疫系統(tǒng)是“一個智能的技術平臺，讓我們能夠解碼，并最終利用它來戰(zhàn)勝癌癥”。與科學家過去在癌癥治療中嘗試過的靜態(tài)、“暴力”的攻擊不同，免疫系統(tǒng)的動態(tài)作用能使腫瘤逐漸消減。

托帕利安也將大型數據庫視為免疫療法未來的關鍵部分。通過數據庫，醫(yī)生和研究人員可以將腫瘤活檢的數據與患者的臨床特征聯(lián)系起來。例如，他們的年齡有多大？在活檢前他們接受了多少其他治療？數據庫也可以在腫瘤的DNA測試、免疫標記或代謝標記中進行鏈接。托帕利安的設想是，所有這些來自單一腫瘤標本的數據都可以通過電子方式進行整合，并供所有研究人員查看。

與此同時，托帕利安還在與霍普金斯大學的遺傳學、代謝、生物工程和其他領域的專家合作。她的一位同事西爾斯正在研究結腸的生物膜（在結腸中生長的細菌菌落，它既能促進又能預防腫瘤的生長）。西爾斯正在研究一種特殊的“腫瘤微生物環(huán)境”如何影響患者對癌癥免疫療法的反應。

有腫瘤專家認為，免疫系統(tǒng)是世界上最具體、最強大的殺傷系統(tǒng)。T細胞有驚人的多樣性，有15種不同的殺死細胞的方法。免疫系統(tǒng)的基本特性使其成為完美的抗癌工具。但要想充分利用人體免疫系統(tǒng)來抗癌，還需要各個領域專家的共同努力。只有從不同的角度出發(fā)，把一片片“拼圖”拼在一起，才能了解復雜的人類免疫規(guī)律，推動免疫療法發(fā)展。

癌癥免疫療法

癌癥免疫療法是通過調動人體免疫系統(tǒng)來殺死癌細胞的治療方法。目前，癌癥免疫療法主要有以下幾類：單克隆抗體、檢查點抑制劑、癌癥疫苗和CAR-T細胞療法等。

治療性癌癥疫苗

治療性癌癥疫苗是癌癥免疫療法的一種，與通常意義上的疫苗不同，它不能阻止一個人患癌，而且每一種疫苗都必須定制。但就像任何疫苗一樣，它能召喚免疫系統(tǒng)去攻擊一個危險的“敵人”，因此它也屬于癌癥免疫療法的一種。

癌細胞上分布著不同于健康細胞的特殊蛋白（抗原），當免疫系統(tǒng)偵測到這些特殊抗原時，就會激活一系列殺傷性細胞，開始對癌細胞進行清除。常規(guī)的癌癥疫苗制作方式是：提取患者體內的癌細胞，分析其表面蛋白質的突變，找到最可能激活免疫反應的抗原，然后提取相應的抗原回輸到患者體內。

在2017年發(fā)表的一項研究中，哈佛大學的研究人員用20種新抗原對6位黑色素瘤患者進行了治療，并獲得了良好反應。其中一名患者在2012年經手術切除了左臂上的黑色素瘤。兩年后，癌癥又復發(fā)了，并有很高的轉移風險。她沒有接受化療或放療，而是參加了癌癥疫苗的試驗。經過兩年半的治療之后，她的腫瘤消失了。在這項研究中，另外3名患者也是類似的情況，還有2位患者則是經過疫苗與檢查點抑制荊的綜合治療消除了腫瘤。

在德國科學家進行的另一項研究中。13名剛進行過手術的黑色素瘤患者參與了試驗。其中5人在疫苗制作好之前就已經復發(fā)，但是其中2人在接受疫苗治療的過程中，腫瘤明顯萎縮，3人在開始使用檢查點抑制劑藥物后，病情完全緩解。另外8位患者在治療1年多后沒有復發(fā)。

值得注意的是，在以上兩項研究中，沒有一個受試者出現疲勞、皮疹、流感樣癥狀等常見的不良反應。在其他的免疫療法的治療過程中，這些自身免疫并發(fā)癥比較常見，而癌癥疫苗只促進針對特定癌細胞抗原的免疫細胞的產生，因此對身體中的健康細胞影響很小。CAR-T細胞療法案例

44歲銷售代表帕迪拉飽受非霍奇金淋巴瘤的折磨，他經歷過兩次手術和其他治療，希望它不會再次復發(fā)。然而有一天，他開車時感覺安全帶在脖子上壓得很緊，他知道自己所擔心的事情還是發(fā)生了。帕迪拉的一個淋巴結腫大到高爾夫球的大小。癌癥第三次襲來，常規(guī)的治療方案對他不再有效。帕迪拉感到十分絕望，直到他遇到了洛克，美國加州莫特癌癥中心的一名腫瘤學家。

洛克正在研究一種叫作“嵌合抗原受體T細胞療法（簡稱CAR-T細胞療法）”的實驗性療法，在這種療法中，患者自身的免疫系統(tǒng)細胞在基因上得到增強，以對抗癌癥。研究人員首先從帕迪拉的血液中提取了T細胞，然后將一種新的基因插入到這些細胞中，使它們產生新的表面受體。以識別淋巴瘤細胞上的特定蛋白質。醫(yī)生們把這些“定制”的T細胞輸回帕迪拉的血液中。

療效令人驚喜，帕迪拉脖子上的腫瘤在兩周內就縮小了。一年后，腫瘤仍然沒有復發(fā)。帕迪拉開心地以與家人旅游的方式進行了“周年紀念活動”。參與這項研究的101名患者中，約有一半的患者病情完全緩解。成功率是現有治療方法的4～5倍。美國食品和藥物管理局在2017年10月批準了這一治療方案，用于某些類型的B細胞淋巴瘤。

但這種療法并非沒有風險。就目前而言，這種療法僅適用于經過至少兩種其他形式的治療而失敗了的患者。就像其他形式的免疫療法一樣，它也會產生危險的副作用，如神經損傷等。在試驗中，有3名患者死于嚴重的“細胞因子釋放綜合征”：激活的白細胞會大量釋放被稱為細胞因子的蛋白質，過多的細胞因子可造成危及生命的嚴重炎癥，這是非常危險的情況。

不過，在通常情況下，這種綜合征是可逆的。例如，帕迪拉就經歷了高燒和暫時性失憶，但他在大約兩周后恢復了正常。對怕迪拉而言，冒這種風險是值得的。