221例散發(fā)型肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床特征

賈 蕊，靳嬌婷，胡芳芳，秦 星，劉 瀟，康 麗， 周青青，王 亮，劉晨昱，張榮華，黨靜霞

(1. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710061； 2. 中國藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室，江蘇南京 210009)

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是運動神經(jīng)元病中最常見的類型，是一種致死性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要為大腦皮層、腦干及脊髓的上、下運動神經(jīng)元變性所致。臨床表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的延髓或肢體肌無力、肌萎縮及錐體束損害[1]。ALS起病隱匿，由于缺乏生物學(xué)診斷標(biāo)志物[2]，早期經(jīng)常被誤診、誤治，錯過最佳治療時機(jī)，因此，有必要將ALS臨床特征進(jìn)行總結(jié)分析，提高臨床醫(yī)師對ALS的認(rèn)識，減少ALS的誤診、誤治。本研究針對西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的、來自中國西北地區(qū)的221例ALS患者的臨床特點進(jìn)行總結(jié)分析，并與全國其他地區(qū)ALS的特點進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1研究對象納入2009年1月至2015年12月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診或住院部確診，并且資料完整的散發(fā)型ALS患者。所有ALS患者均由我科ALS專科醫(yī)生嚴(yán)格按照修正后EI Escorial標(biāo)準(zhǔn)診斷[3]，診斷級別為臨床確診、臨床可能及臨床可疑的ALS。排除標(biāo)準(zhǔn)：首診時不能獲取全部臨床資料、輔助檢查不完全的ALS、家族性ALS及合并腫瘤或額顳葉癡呆(FTD)的ALS。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2研究方法所有納入研究的ALS患者均完成ALS臨床信息登記，包括一般資料、病史、起病部位、病情進(jìn)展過程、神經(jīng)系統(tǒng)查體、輔助檢查、肌電圖、上運動神經(jīng)元損害評分及改良肌萎縮側(cè)索硬化功能評分(amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale revised, ALSFRS-r)。每3～6個月由我科ALS專病醫(yī)生進(jìn)行門診或電話隨訪1次，記錄患者病情變化、ALSFRS-r評分、利魯唑治療情況等。

延髓起病指首發(fā)以言語不清、吞咽困難、舌肌萎縮為表現(xiàn)的ALS患者；脊髓起病指首發(fā)表現(xiàn)為上或/和下肢無力、萎縮的ALS患者；診斷延遲時間指發(fā)病至首次確診ALS時間；死亡時間指確診至死亡的時間；病程指發(fā)病至死亡或最后隨訪日期之間的時間；上運動神經(jīng)元損害評分(EIlis反射評分)根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)查體進(jìn)行評價，滿分55分，分?jǐn)?shù)越高，上運動神經(jīng)元損害越嚴(yán)重；ALSFRS-r量表進(jìn)行功能損害嚴(yán)重程度評分，滿分為48分，分?jǐn)?shù)越低表示神經(jīng)功能損害越重；預(yù)估進(jìn)展率=(48-首診ALSFRS-r評分)/發(fā)病至首診時間(月)；利魯唑治療組指口服利魯唑(每次50 mg，每日2次)連續(xù)服用至少6個月。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析采用EpiData雙錄輸入數(shù)據(jù)。SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。起病部位與性別使用χ2檢驗分析；不同起病部位ALS患者的病程、診斷延遲時間、死亡時間、ALSFRS-r評分及上運動神經(jīng)元損傷評分等使用t檢驗分析；起病年齡與診斷延遲時間、死亡時間及病程之間的關(guān)系分析使用Spearman相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料共納入221例ALS患者，均來自中國西北地區(qū)，其中陜西省境內(nèi)患者198例(圖1)。男性131例，女性90例，男女比為1.45∶1。截止最后1次隨訪存活79例(35.75%)，死亡102例(46.15%)，失訪40例(18.10%)；有明確農(nóng)藥接觸史者54例(24.43%)；有吸煙史者101例(44.50%)；有飲酒史者83例(37.56%)；首診時平均BMI為(23.06±2.76)kg/m2。

圖1198例陜西籍ALS患者地域分布圖

Fig.1 Distribution map of the ALS patients in Shaanxi Province

2.2起病年齡221例ALS患者起病年齡在24～79歲，中位起病年齡55歲，平均起病年齡(54.12±10.39)歲。ALS患者起病年齡分布呈“拋物線”型(圖2)，51～60歲為發(fā)病年齡高峰，占36.65%(男性42例，占19.00%，女性39例，占17.64%)。ALS患者起病年齡與病程呈負(fù)相關(guān)(r=-0.185，P=0.013)，即起病年齡越小，病程相對越長。起病年齡與診斷延遲時間、死亡時間的相關(guān)性分析均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

圖2ALS患者起病年齡及性別分布

Fig.2 Distribution of age of onset and gender of the ALS patients

2.3起病部位延髓起病34例(15.38%)，脊髓起病187例(84.62%)。脊髓起病的ALS患者中，上肢(單或雙)起病138例，下肢(單或雙)47例，上下肢同時起病2例。不同起病部位患者的性別分布、病程均具有統(tǒng)計學(xué)差異，不同起病部位患者的起病年齡、首診BMI、診斷延遲時間、死亡時間、ALSFRS-r評分及上運動神經(jīng)元損傷評分均無統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

2.4生存狀態(tài)本研究中ALS患者病程5～179個月，平均(41.8±21.53)月。首診時平均ALSFRS-r評分為(39.0±6.56)分，末次隨診平均ALSFRS-r評分(24.93±10.79)分，隨著病程的增加，ALSFRS-r評分逐漸降低。本研究中，截止最后一次隨訪，存活A(yù)LS患者79例，死亡ALS患者102例，兩種不同生存狀態(tài)的ALS在起病年齡、起病部位的分析中未見明顯差異，但是在診斷延遲時間、病程及預(yù)估進(jìn)展率的組間比較中均有統(tǒng)計學(xué)差異(圖3A～圖3C)。

2.5藥物治療情況45例(20.36%)ALS患者服用利魯唑，平均服用時間為(13.79±12.69)月；利魯唑治療組ALS患者的病程(月)長于非利魯唑治療組ALS患者(48.38±3.25vs. 39.62±2.42，P=0.034，圖3D)。

表1ALS患者不同起病部位與臨床特點分析

Tab.1 Analysis of the regions of onset and clinical characteristics of the ALS patients

臨床特征ALS延髓起病脊髓起病P值例數(shù)[例(%)]22134(15.38)187(84.62)NA性別 男[例(%)] 女[例(%)]131(59.28)90(40.72)13(5.88)21(9.50)118(53.39)69(31.22)0.007a首診時診斷分級 臨床確診[例(%)]179(81.00)26(11.76)153(69.23)NA 臨床可能[例(%)]10(4.52)2(0.90)8(3.62)NA 臨床可疑[例(%)]32(14.48)6(2.71)26(11.76)NA起病年齡(歲)54.12±10.3955.41±10.5854.07±10.390.809首診BMI(kg/m2)23.03±2.7622.81±3.9123.12±3.890.761病程(月)41.80±21.5334.85±19.1342.97±22.550.048b診斷延遲時間(月)15.22±13.6514.41±12.9115.36±13.650.811死亡時間(月)31.46±16.0527.38±14.9032.24±16.050.269首診ALSFRS-r評分39.00±6.5638.00±6.6439.00±6.560.381末次ALSFRS-r評分24.93±10.7922.85±10.9425.28±10.790.454首診上運動神經(jīng)元損害評分30.31±11.8332.24±11.8329.97±11.830.304利魯唑治療[例(%)]45(20.36)5(2.26)40(18.10)NA

a：起病部位與性別分布進(jìn)行χ2檢驗；b：不同起病部位與病程進(jìn)行t檢驗。

圖3ALS患者生存及治療的相關(guān)分析

Fig.3 Analysis of survival situation and treament of ALS patients

A：不同生存狀態(tài)ALS診斷延遲時間的比較；B：不同生存狀態(tài)ALS病程比較；C：不同生存狀態(tài)預(yù)估進(jìn)展率比較；D：是否接受利魯唑治療ALS患者病程的比較。

2.6與中國其他地區(qū)ALS臨床特點比較本研究納入的221例ALS均來自西北地區(qū)，從男女比例、平均起病年齡、起病高峰年齡、診斷延遲時間、起病部位及利魯唑治療率等方面，與已有文獻(xiàn)報道的全國、西南、華東及華中地區(qū)ALS患者逐一比較分析[4-7](表2)。

表2中國不同地區(qū)ALS臨床特點比較

Tab.2 Clinical characteristics of ALS patients in different areas in China

地區(qū)全國[4]西北西南[5]華東[6]華中[7]研究患者數(shù)量(例)1624221198455139男女比1.7∶11.45∶11.83∶11.63∶11.33∶1平均起病年齡(歲)49.854.12±10.3951.60±11.3052.40±12.1050.00±10.70起病高峰年齡(歲)50～5951～6050～6055～5941～50診斷延遲時間(月)1415.22±13.6516.90±15.5013.80±10.1013.80延髓起病(%)15.5915.3818.6930.9014.39脊髓起病(%)84.3184.6281.3169.1085.61利魯唑治療率(%)32.3020.3624.24NA13.80

3 討 論

本研究通過前瞻性跟蹤隨訪221例ALS患者并總結(jié)臨床特征，以此代表西北地區(qū)ALS患者，與中國整體及其他地區(qū)ALS患者臨床特征進(jìn)行比較分析。本研究中198例ALS患者為陜西籍，其中絕大部分來自關(guān)中地區(qū)(西安、咸陽、寶雞、渭南)，而陜南、陜北地區(qū)相對較少，可能與關(guān)中地區(qū)患者發(fā)病后更容易前往我院診治有關(guān)，是否與地區(qū)環(huán)境、醫(yī)療條件有關(guān)尚不明確。本研究ALS患者的男女比為1.45∶1，低于全國、西南及華東地區(qū)，高于華中地區(qū)[4-7]。有54例(24.43%)ALS患者有明確農(nóng)藥接觸史，且絕大部分是沒有做農(nóng)藥接觸防護(hù)。崔麗英等[8]曾在一篇薈萃分析中提示農(nóng)藥暴露可能會增加罹患ALS風(fēng)險。目前農(nóng)藥對增加ALS患病風(fēng)險的原因并不明確，可能與農(nóng)藥誘發(fā)神經(jīng)毒性導(dǎo)致神經(jīng)元病變有關(guān)[9]。西北地區(qū)從事農(nóng)業(yè)生產(chǎn)者眾多，因此，應(yīng)呼吁廣大農(nóng)業(yè)生產(chǎn)者在接觸農(nóng)藥時做好防護(hù)措施，降低ALS發(fā)病風(fēng)險。本研究未進(jìn)一步分析討論農(nóng)藥劑量、暴露時間、暴露頻率等與ALS的相關(guān)性，后續(xù)將關(guān)注農(nóng)藥與ALS發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究。

針對ALS起病部位，眾多文獻(xiàn)均體現(xiàn)出ALS患者更容易以脊髓起病，發(fā)生率在69.1%～85.61%。本研究中84.62%的ALS以脊髓起病，與我國其他地區(qū)相比，脊髓起病發(fā)生率較高，同時，本研究中男性ALS患者更容易以肢體起病，這與既往其他地區(qū)研究結(jié)果不同。西北地區(qū)ALS患者起病年齡稍晚于其他地區(qū)，起病高峰年齡在51～60歲之間，而華中地區(qū)起病年齡明顯早于我國其他地區(qū)[7]。

本研究中ALS患者平均確診延遲時間為(15.22±13.65)月，與西南地區(qū)ALS患者平均確診時間(16.9±15.5)月較為相近[5]，比劉茂[7]報道的13.8月相比稍有延長。本研究中診斷延遲時間中位時間為11月，與美國ALS患者延遲中位數(shù)時間11.5月相近[10]。延髓起病與脊髓起病ALS的診斷延遲時間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。總體來說，西北地區(qū)ALS患者診斷延遲時間過長，可能與西北地區(qū)的醫(yī)療衛(wèi)生條件相對較差，醫(yī)生、患者對ALS普遍認(rèn)識不足等有關(guān)，因此，做好健康宣教，積極培訓(xùn)醫(yī)務(wù)人員，可以減少ALS誤診誤治的發(fā)生，縮短確診延遲時間。

ALS目前發(fā)病機(jī)制不明，缺乏有效針對性的治療手段，利魯唑是目前認(rèn)為延緩ALS進(jìn)展的主要藥物[11]。本研究中共有45例(20.36%)ALS患者能夠堅持服用利魯唑(每次50 mg，每日2次)6個月以上，低于CHEN等[4]報道的26.9%及西南地區(qū)的24.24%[5]。西北地區(qū)ALS患者平均接受利魯唑治療時間為(13.79±12.69)月，低于西南地區(qū)ALS患者平均服藥時間(19.5±11.8)月。本研究中接受利魯唑治療的ALS的病程明顯長于非利魯唑治療組(P=0.034)，這與國外報道較為一致[12]，堅持服用6個月以上利魯唑，能夠增加9個月的存活時間。ALS患者接受利魯唑治療率較低，主要由于此藥物費用高昂、購買不方便，也與醫(yī)務(wù)人員對利魯唑延緩ALS進(jìn)展的認(rèn)識不足、治療ALS態(tài)度不積極有關(guān)，通過本研究明確，利魯唑治療有助于延長病程、增加生存時間。因此，在后續(xù)的ALS患者治療中，應(yīng)該努力提高利魯唑治療率，加強(qiáng)健康宣教。

綜上所述，西北地區(qū)男性ALS患者更容易以肢體起病，51～60歲為發(fā)病高峰，診斷延遲時間較長，利魯唑治療率低，可能與西北地區(qū)經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療條件有關(guān)，后續(xù)將繼續(xù)跟蹤西北地區(qū)ALS患者，加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)，提高對ALS的認(rèn)識，為ALS患者提供科學(xué)合理的治療方案。