自噬與血管鈣化的研究進(jìn)展

楊 蕊，朱 奕，王 穎，馬文琪，王 鑫，韓熙瓊，劉乃豐,4*

(1中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 210009；2山東省千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 250014；3東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南京 210009；4東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院，南京 210009)

1963年比利時(shí)科學(xué)家Christian De Duve在溶酶體國(guó)際會(huì)議上首先提出“自噬”(autophagy)的概念，此后30年間自噬的基礎(chǔ)研究始終沒有得到重大突破，一直持續(xù)到1993年才有了階段性進(jìn)展，標(biāo)志性事件是酵母自噬相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)以及酵母突變株模型的建立[1-2]。近年來(lái)伴隨各種檢測(cè)手段的日新月異，更多的自噬基因及其功能陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，自噬在生命科學(xué)領(lǐng)域的重要性和關(guān)注度與日俱增，2005年Science雜志預(yù)測(cè)自噬將會(huì)成為年度科技領(lǐng)域最大熱點(diǎn)，2016年日本分子細(xì)胞生物學(xué)家大隅良典因“在細(xì)胞自噬機(jī)制方面的發(fā)現(xiàn)”獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。隨著相關(guān)研究的深入開展，自噬在愈來(lái)愈多的疾病領(lǐng)域占據(jù)了一席之地，本文對(duì)自噬在血管鈣化中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 自噬概述

細(xì)胞自噬普遍存在于高等脊椎動(dòng)物的真核細(xì)胞內(nèi)，可通過(guò)溶酶體對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)及細(xì)胞器進(jìn)行降解[3-4]。自噬是一種程序化的細(xì)胞內(nèi)降解過(guò)程，自噬啟動(dòng)后首先通過(guò)包裹降解物如線粒體、核糖體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等，形成自噬體并將之運(yùn)送至溶酶體，隨后進(jìn)行消化。自噬在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)細(xì)胞代謝以及維持細(xì)胞器更新方面具有舉足輕重的作用[5]。不同情況下，溶酶體與降解物有著不同的結(jié)合途徑，主要包括：巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy)，目前研究最普遍、最充分的是巨自噬。

2 自噬的分子調(diào)節(jié)機(jī)制

在自噬進(jìn)程中，首先將細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)隔離在稱為自噬體的雙層膜囊泡內(nèi)，通過(guò)融合方式遞送至溶酶體進(jìn)行分解，降解產(chǎn)物再被運(yùn)回細(xì)胞質(zhì)，在那里它們可以被重新用于生物合成或能量生產(chǎn)。通過(guò)自噬作用可將受損或不需要的細(xì)胞器(如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和過(guò)氧化物酶體)靶向于溶酶體進(jìn)行清除，這稱之為選擇性自噬。自噬過(guò)程受到30多個(gè)高度保守基因的嚴(yán)格調(diào)控，這些基因被稱為自噬相關(guān)基因(autophagy-related genes,Atg)，Atg最初在釀酒酵母中被發(fā)現(xiàn)[6-7]，隨后發(fā)現(xiàn)多數(shù)Atg在哺乳動(dòng)物中具有同源性[8]。在自噬初期主要是兩種復(fù)合物介導(dǎo)特定蛋白質(zhì)向新形成的自噬體膜募集：一個(gè)復(fù)合物包括FIP200(focal adhesion kinase family interacting protein of 200 kD)與Atg1(可與Atg13、Atg101相互作用)；另一個(gè)復(fù)合體則需要PI3K(class III phosphatidylinositol 3-kinase)Vps34，其在吞噬細(xì)胞形成區(qū)域募集自噬特異性蛋白質(zhì)，如Beclin1、p150/Vps15、Atg14L以及Ambra1。

自噬體的成熟需要自噬體膜的不斷延伸，在膜的延伸過(guò)程中起主要作用的是兩個(gè)泛素樣共軛體系：Atg12-Atg5-Atg16系統(tǒng)和MAP1LC3(microtubule-associated protein 1 light chain 3)/Atg8/LC3。應(yīng)該指出的是，根據(jù)哺乳動(dòng)物的氨基酸序列同源性，可以將哺乳動(dòng)物Atg8s分為兩個(gè)亞組，一個(gè)是LC3亞家族，包括LC3A、3B和3C；另一個(gè)是GABARAP/GATE-16亞家族，包括GABARAP、GABARAPL1、GATE-16(也稱為GABARAPL2)和GABARAPL3。這兩個(gè)亞家族對(duì)于自噬過(guò)程是不可或缺的，在自噬體生物發(fā)生的早期階段起重要作用。截至目前，LC3是被鑒別出的唯一與自噬膜相關(guān)的Atg8哺乳動(dòng)物同源因子。通過(guò)Atg4家族蛋白切割pro-LC3產(chǎn)生LC3的胞質(zhì)形式，即LC3-I，然后Atg7和Atg3介導(dǎo)LC3-I與PE(lipid phosphatidylethanolamine)耦合形成LC3-II[9]。由于LC3-II與自噬體特異性結(jié)合，其水平與自噬體數(shù)量相關(guān)，因此LC3-II被認(rèn)為是自噬體形成的指標(biāo)[10]。自噬體發(fā)生過(guò)程及相關(guān)蛋白詳見圖1[11]。

自噬涉及疾病發(fā)生發(fā)展的多個(gè)方面，包括發(fā)育、分化、免疫、衰老、死亡等。通常急性病理?yè)p傷情況下的自噬激活被認(rèn)為是保護(hù)性的，可通過(guò)降解功能失調(diào)的細(xì)胞成分，保持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞存活；而一些慢性病誘導(dǎo)的持續(xù)自噬可能是有益的，也可能是有害的，如過(guò)度的自噬可能激活細(xì)胞凋亡途徑或損傷重要細(xì)胞器而使得細(xì)胞死亡。目前，已發(fā)現(xiàn)自噬與神經(jīng)退行性疾病、腫瘤、肌肉疾病、代謝綜合征、病原微生物感染、衰老、心血管疾病等密切相關(guān)，其通過(guò)不同的作用機(jī)制在不同疾病中發(fā)揮著獨(dú)特的作用。本文旨在討論自噬在血管鈣化中的作用。

3 血管鈣化的分類及發(fā)生機(jī)制

血管鈣化(vascular calcification)是普遍存在于多種慢性疾病中的共同病理表現(xiàn)，包括糖尿病血管鈣化、慢性腎臟病、動(dòng)脈粥樣硬化、衰老以及血管慢性損傷等，具有顯著的臨床意義。鈣化在血管中的發(fā)生部位存在差異，據(jù)此可將血管鈣化分為：內(nèi)膜鈣化、中膜鈣化、瓣膜鈣化以及鈣化的尿毒癥性小動(dòng)脈病變。這4種鈣化類型病理生理機(jī)制各具特色，且交錯(cuò)重疊，如內(nèi)膜鈣化常與中膜鈣化并存。內(nèi)膜鈣化，又稱動(dòng)脈粥樣硬化性鈣化，多見于大動(dòng)脈，如主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈等，會(huì)影響動(dòng)脈管腔和血流順暢性。中膜鈣化，也稱為M?nckeberg′s硬化，常見于糖尿病、慢性腎臟病、高血壓、衰老等，多發(fā)生于股動(dòng)脈、脛動(dòng)脈、橈動(dòng)脈等中小動(dòng)脈。此型鈣化可導(dǎo)致血管僵硬、順應(yīng)性下降，增加患者脈壓差等。瓣膜鈣化常見于代謝性疾病，如糖尿病、血脂異常、慢性腎臟病等。鈣化的尿毒癥性小動(dòng)脈病變是一種罕見的、死亡率高的血管性疾病，常見于慢性腎臟病(尤其是終末期腎臟病透析治療或接受腎移植的患者)、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、糖尿病以及使用免疫抑制劑患者。

圖1自噬體發(fā)生過(guò)程及相關(guān)蛋白[11]

關(guān)于血管鈣化確切的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全清楚，既往觀點(diǎn)認(rèn)為血管鈣化是一個(gè)被動(dòng)的、退行性的由鈣磷代謝失衡主導(dǎo)的鈣鹽在血管壁沉積的終末過(guò)程。然而，近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)，血管鈣化類似于骨的發(fā)育代謝和軟骨形成，是一個(gè)積極主動(dòng)的、多因素參與的、可進(jìn)行生物學(xué)調(diào)控的生理過(guò)程[12]。目前，對(duì)于血管鈣化調(diào)控機(jī)制比較明確的觀點(diǎn)包括鈣磷代謝紊亂、成骨樣表型轉(zhuǎn)化、血管鈣化調(diào)節(jié)因子失衡等[13]。本文重點(diǎn)討論自噬在血管鈣化進(jìn)程中扮演的角色。

4 自噬與血管鈣化的關(guān)系

4.1 自噬減輕電解質(zhì)失衡，抑制血管鈣化

鈣磷失衡是血管鈣化的危險(xiǎn)因素之一，自噬作為一種動(dòng)態(tài)的、高度自我調(diào)節(jié)的過(guò)程，在高磷模型中常被描述為鈣沉積的保護(hù)機(jī)制[14]。Ciceri等[15]為了模擬慢性腎臟病透析患者體內(nèi)過(guò)程，創(chuàng)建了一個(gè)新的體外模型——使用高磷間歇懸液(intermittent suspension,IS)重復(fù)、短暫的誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)7～10 d，以期闡明高磷誘導(dǎo)的血管鈣化致病機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與持續(xù)高磷誘導(dǎo)相比，高磷IS可誘導(dǎo)VSMC加強(qiáng)自噬以抵消高磷毒性，隨著自噬量增加，細(xì)胞凋亡和鈣化被抑制。Ciceri等[16]進(jìn)一步研究檸檬酸鐵對(duì)大鼠VSMC中高磷誘導(dǎo)血管鈣化的影響，結(jié)果顯示用Fe3+預(yù)處理可以抑制高磷誘導(dǎo)的鈣沉積，并呈濃度依賴性。究其機(jī)制，F(xiàn)e3+可誘導(dǎo)自噬增加，從而在血管鈣化中起到保護(hù)作用。

4.2 自噬增加/減少基質(zhì)囊泡釋放，誘導(dǎo)/抑制血管鈣化

基質(zhì)囊泡在血管鈣化發(fā)生發(fā)展中起到舉足輕重的作用，基質(zhì)囊泡的釋放是血管鈣化發(fā)生的起始環(huán)節(jié)[17]。當(dāng)VSMC受到氧化應(yīng)激、炎癥、脂代謝紊亂等強(qiáng)烈刺激導(dǎo)致細(xì)胞凋亡時(shí)，來(lái)源于凋亡小體的基質(zhì)囊泡便可從VSMC中釋放至細(xì)胞外基質(zhì)，形成易于鈣磷沉積的微環(huán)境，從而啟動(dòng)血管鈣化的發(fā)生發(fā)展[18]。Mistiaen等[19]和Somers等[20]發(fā)現(xiàn)在主動(dòng)脈瓣退行性改變中，自噬性細(xì)胞死亡可引起基質(zhì)囊泡的釋放，使鈣化瓣膜內(nèi)自噬細(xì)胞數(shù)量減少，引發(fā)瓣膜鈣化，自噬性細(xì)胞死亡是基質(zhì)囊泡最重要的觸發(fā)因素。隨后，Dai等[14]發(fā)現(xiàn)，在體外高磷誘導(dǎo)的VSMC鈣化模型中，伴有自噬表達(dá)增加，給予自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)或者敲除Atg5，鈣沉積也相應(yīng)增加，自噬誘導(dǎo)物丙戊酸則可減少VSMC鈣化。進(jìn)一步探討其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)3-MA顯著促進(jìn)高磷誘導(dǎo)的基質(zhì)囊泡釋放，并增加堿性磷酸酶活性。因此，自噬通過(guò)減少基質(zhì)囊泡釋放，抵消高磷誘導(dǎo)的血管鈣化，推測(cè)自噬可能是血管鈣化的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制。該研究結(jié)果與Somers和Mistiaen等的發(fā)現(xiàn)存在差異，考慮與自噬所處的不同階段和自噬程度有關(guān)。

4.3 自噬減輕氧化應(yīng)激，降低血管鈣化

氧化應(yīng)激是當(dāng)機(jī)體受到各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生增多，氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失去平衡，從而導(dǎo)致組織損傷的過(guò)程。目前已有越來(lái)越多的證據(jù)提示，氧化應(yīng)激與血管鈣化的發(fā)生發(fā)展存在明顯的相關(guān)性[21-22]。據(jù)報(bào)道，7-酮膽固醇(7-ketocholesterol,7-KC)可促進(jìn)高磷誘導(dǎo)的血管鈣化，在此過(guò)程中自噬被抑制，Sudo等[23]發(fā)現(xiàn)7-KC不僅抑制自噬體和溶酶體的融合，而且還引起溶酶體溶脹，給予抗氧化劑可減輕7-KC誘導(dǎo)的鈣化進(jìn)程。因此，推測(cè)7-KC通過(guò)誘導(dǎo)溶酶體功能障礙，激活氧化應(yīng)激，促進(jìn)VSMC鈣化。

4.4 自噬抑制/激活血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)

炎癥作為心血管疾病的非經(jīng)典危險(xiǎn)因素之一，已被大量證據(jù)證實(shí)與血管鈣化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，慢性炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是異位軟組織鈣化的核心因素[24]。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)白細(xì)胞介素1β(interleukin 1β,IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)以及C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的水平升高與血管鈣化密切相關(guān)[25-26]。目前關(guān)于自噬在炎癥相關(guān)血管鈣化中的研究很少，多集中于傳染病、克羅恩病、囊性纖維化、肺動(dòng)脈高壓、慢性阻塞性肺疾病等。Pankratz等[27]發(fā)現(xiàn)miR-100過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬顯著增加，而抑制此microRNAs則具有相反作用，使LC3B陽(yáng)性自噬體顯著減少。同時(shí)發(fā)現(xiàn)抑制自噬可顯著刺激核因子κB(Nuclear factor κB,NF-κB)啟動(dòng)子活性，因此推測(cè)自噬與NF-κB啟動(dòng)子具有直接的相互作用。血管緊張素Ⅱ(angiotensin II，Ang II)引起血管炎癥，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，Yang等[28]發(fā)現(xiàn)Ang II可誘導(dǎo)組蛋白脫乙?；?(histone deacetylase 4，HDAC4)表達(dá)迅速上調(diào)，血管內(nèi)皮細(xì)胞中的自噬流和炎癥介質(zhì)隨之增加。反之，HDAC4缺乏可抑制自噬激活，導(dǎo)致Ang II誘導(dǎo)的炎癥減輕。使用自噬抑制劑或沉默LC3-II也減輕血管炎癥，因此自噬增加血管內(nèi)皮細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)，與Pankratz等[27]的研究結(jié)果相左，鑒于當(dāng)前相關(guān)研究較少，仍需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

4.5 自噬調(diào)節(jié)脂代謝，減輕血管鈣化

脂代謝紊亂在血管鈣化中扮演著重要的角色，在鈣化的血管細(xì)胞中三酰甘油明顯增加，氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL)可促進(jìn)VSMC的成骨樣轉(zhuǎn)化，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)則顯著降低血管細(xì)胞中堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)活性，長(zhǎng)期給予HDL可抑制這些細(xì)胞的鈣化。此外，HDL抑制IL-1、IL-6以及Ox-LDL誘導(dǎo)的成骨轉(zhuǎn)化[29]。研究表明，自噬在脂代謝紊亂相關(guān)血管鈣化進(jìn)程中具有一定的作用。He等[30]報(bào)道p73(p53抑癌基因家族成員之一)可直接反式激活A(yù)tg5的啟動(dòng)子，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。在營(yíng)養(yǎng)匱乏時(shí)，p73缺陷小鼠的肝臟表現(xiàn)出大量脂滴堆積以及自噬水平降低，原因是由于自噬缺乏，甘油三酯無(wú)法水解為脂肪酸。因此自噬對(duì)于脂質(zhì)正常代謝具有重要的作用。最近Ouimet等[31]提出當(dāng)脂質(zhì)異常沉積在巨噬泡沫細(xì)胞中，可導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚及動(dòng)脈粥樣硬化，而脂質(zhì)自噬對(duì)該鈣化過(guò)程具有防御作用。體內(nèi)外研究均表明當(dāng)脂質(zhì)負(fù)載增加時(shí)，巨噬細(xì)胞脂質(zhì)自噬上調(diào)，在該通路缺陷的小鼠中，可以觀察到巨噬細(xì)胞中膽固醇無(wú)法有效被清除。Qiao等[32]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1可減少巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的脂質(zhì)積聚。體內(nèi)外研究均證實(shí)Rb1通過(guò)激活自噬來(lái)改變斑塊成分，進(jìn)而增加斑塊穩(wěn)定性。使用Atg5小干擾RNA(siRNA)阻斷自噬，可減弱Rb1對(duì)脂質(zhì)堆積的調(diào)節(jié)作用。附子多糖作為一種從傳統(tǒng)中草藥附子中分離出的水溶性多糖，可通過(guò)上調(diào)自噬水平，緩解Ox-LDL誘導(dǎo)的VSMC鈣化[33]。

4.6 β-catenin/AMPK/CREB/Nrf2-ARE/Erα等信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬，減輕/促進(jìn)血管鈣化

自噬與血管鈣化相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路眾多[34]，如TGF-β/BMP(transforming growth factor-β/Bone morphogenic protein)、Notch、Wnt信號(hào)通路等。Wnt蛋白家族是一組由19個(gè)基因編碼的高度保守的富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白，是一種重要的細(xì)胞外信號(hào)配體，Wnt信號(hào)通路參與細(xì)胞的多種生命過(guò)程，其中經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)途徑可促進(jìn)促鈣化因子的表達(dá)，促進(jìn)VSMC向成骨細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，最終啟動(dòng)血管鈣化的發(fā)生并促進(jìn)血管鈣化的發(fā)展[35]。通過(guò)研究VSMC中他汀類藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化的分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)：阿托伐他汀通過(guò)抑制β-catenin信號(hào)途徑，誘導(dǎo)自噬增加，從而保護(hù)VSMC免受轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)刺激的鈣化，給予自噬抑制劑干預(yù)可顯著抑制阿托伐他汀對(duì)細(xì)胞鈣化的保護(hù)作用[36]。因此，β-catenin是自噬的上游信號(hào)，自噬被誘導(dǎo)后，可減輕細(xì)胞鈣化。

Ghrelin是胃黏膜及下丘腦的一種腦腸肽激素，是迄今發(fā)現(xiàn)的唯一生長(zhǎng)激素釋放激素受體的內(nèi)源性配體。研究發(fā)現(xiàn)，在血管鈣化模型中，ghrelin顯著上調(diào)自噬標(biāo)記物L(fēng)C3和beclin1的蛋白表達(dá)，減弱堿性磷酸酶活性和鈣沉積。給予自噬抑制劑3-MA可阻斷ghrelin對(duì)血管鈣化的改善作用。Ghrelin處理可增加磷酸化[adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK]蛋白表達(dá)，AMPK抑制劑化合物C可抑制ghrelin對(duì)自噬誘導(dǎo)和血管鈣化的保護(hù)作用。因此研究結(jié)果提示ghrelin通過(guò)激活A(yù)MPK誘導(dǎo)自噬，發(fā)揮對(duì)血管鈣化的改善作用[37]。飲食鉀的攝入減少與多種疾病的發(fā)病有關(guān)，包括動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和慢性腎臟病，所有這些疾病都有共同的血管并發(fā)癥，如血管鈣化。Sun等[38]證實(shí)，與正常鉀喂養(yǎng)小鼠相比，減少膳食鉀促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性血管鈣化和增加主動(dòng)脈僵硬。相反，增加膳食鉀減輕血管鈣化和主動(dòng)脈僵硬。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，低鉀誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣升高，激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic-AMP response bin ding protein，CREB)信號(hào)，隨后增強(qiáng)自噬并促進(jìn)VSMC鈣化。抑制鈣信號(hào)或敲除CREB或Atg7減弱低鉀誘導(dǎo)的VSMC鈣化。因此CREB誘導(dǎo)自噬，促進(jìn)鈣化。

Nrf2-ARE(nuclear factor erythroid 2-related factor 2/antioxidant response element)信號(hào)通路是氧化應(yīng)激和炎癥的主要傳感器和調(diào)節(jié)器。Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子，其與ARE結(jié)合時(shí)有助于調(diào)節(jié)涉及細(xì)胞抗氧化和抗炎防御的相關(guān)基因表達(dá)。Ha等[39]報(bào)道血管鈣化中存在高濃度Nrf2，激活VSMCs中的Nrf2可減弱血管鈣化。Yao等[40]探討了在VSMCs中，Nrf2-ARE信號(hào)通路是否能夠通過(guò)調(diào)控自噬來(lái)影響血管鈣化。結(jié)果表明，與高磷組相比，過(guò)表達(dá)Nrf2組自噬體和LC3II/LC3I表達(dá)升高，自噬增加，鈣沉積和鈣濃度降低，因此Nrf2-ARE信號(hào)通路的激活可誘導(dǎo)VSMCs自噬，從而減輕高磷血癥誘導(dǎo)的血管鈣化。

研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女的雌激素替代療法可降低冠狀動(dòng)脈鈣化程度，但其作用機(jī)制尚不清楚。Peng等[41]發(fā)現(xiàn)，雌激素在體外通過(guò)激活雌激素受體α(estrogen receptor alpha,ERα)信號(hào)通路增加自噬，進(jìn)而抑制VSMC的成骨樣分化，在體內(nèi)也通過(guò)增加自噬抑制動(dòng)脈鈣化。給予自噬抑制劑3-MA或敲低Atg5，可抵消雌激素對(duì)動(dòng)脈鈣化的抑制作用，雷帕霉素進(jìn)行干預(yù)則可增加對(duì)鈣化的抑制作用。

5 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，不同的鈣化誘導(dǎo)因素、自噬持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短使得自噬在VSMC鈣化發(fā)展中的反應(yīng)不同，自噬可通過(guò)多種分子機(jī)制影響VSMC的鈣化過(guò)程。但是，關(guān)于自噬與血管鈣化的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究仍不夠全面和深入，如自噬過(guò)程的早期和晚期對(duì)血管鈣化的影響是否相同？通過(guò)改變自噬過(guò)程是否可以減輕血管鈣化的嚴(yán)重程度？這些方向的研究將會(huì)給血管鈣化機(jī)制的研究以及臨床防治提供新的靶點(diǎn)。