基于垂體腺瘤術(shù)后臨床資料建立復(fù)發(fā)預(yù)測模型

王星淇, 龔亮, 賈衡, 苗發(fā)安, 范月超

垂體腺瘤作為鞍區(qū)最常見的顱內(nèi)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤, 其患病率約為10%～17%[1-2］。盡管它通常被稱為良性腫瘤, 但在臨床表現(xiàn)、醫(yī)學(xué)影像學(xué)及組織病理學(xué)方面存在異質(zhì)性, 部分腫瘤可表現(xiàn)出侵襲性行為, 這就導(dǎo)致垂體腺瘤病人預(yù)后的多樣化[3］。少數(shù)病人行垂體瘤切除術(shù)后, 會出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進(jìn)展等預(yù)后不佳表現(xiàn)。Ki-67標(biāo)記指數(shù)是垂體腺瘤的增殖標(biāo)記, 目前已被證明與復(fù)發(fā)有關(guān)[4-5］。相似的是, 代表腫瘤侵襲性指標(biāo)的改進(jìn)Knosp分級（由Marie研究小組修訂, 建議將3級分為3A級：侵犯海綿竇上間隙；3B級：侵犯海綿竇下間隙）也被證明與垂體腺瘤預(yù)后有關(guān)[6-8］。此外, 傳統(tǒng)的對于腫瘤功能性、體積、術(shù)后殘余的研究同樣被證明與復(fù)發(fā)有關(guān)[9-10］。盡管這些對于臨床、病理和影像學(xué)特征的研究闡明了與垂體腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性, 但對于復(fù)發(fā)可能性的預(yù)測仍然具有很高的主觀性。而定量評分系統(tǒng)為預(yù)測預(yù)后和輔助臨床決策提供了客觀手段。本研究的目的便是建立一種簡單的垂體腺瘤術(shù)后評分系統(tǒng), 用于預(yù)測手術(shù)后的復(fù)發(fā)情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2017年1月至2021年1月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治并完成經(jīng)鼻內(nèi)鏡下垂體腺瘤切除術(shù)的病人資料作建模組, 對所有病人資料進(jìn)行整理, 具體包括病人人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床癥狀、術(shù)前術(shù)后檢查結(jié)果、既往治療史、腫瘤特征及免疫組化、腫瘤侵襲性、切除范圍、其他治療和隨訪結(jié)果（包括腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展）。所有病人平均隨訪時(shí)間大于1年, 并定期于門診復(fù)查鞍區(qū)磁共振成像（MRI）。如果臨床數(shù)據(jù)丟失或不完整（包括病史, MRI成像或長期臨床隨訪）, 以及病理結(jié)果證明不是垂體腺瘤病人, 將排除在外。另隨訪同期該院36例同種疾病病人作驗(yàn)證組。病人或其近親屬對手術(shù)知情同意, 本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 預(yù)測指標(biāo)本實(shí)驗(yàn)分析中所有手術(shù)均由同一醫(yī)療組完成, 術(shù)中切除腫瘤組織立即送快速病理, 并術(shù)后行免疫組化分析。激素檢查嚴(yán)格遵循術(shù)前、術(shù)后及出院后定期檢查, 主要包括促性腺激素 （FSH-LH）、催乳素、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇、促甲狀腺激素（TSH）、游離-T4和生長激素。腫瘤的改進(jìn)Knosp分級、大小以及是否有腫瘤殘余由兩位醫(yī)學(xué)影像科醫(yī)生通過MRI及兩位手術(shù)醫(yī)生經(jīng)內(nèi)鏡觀察后共同認(rèn)證, 互相之間無交流。

1.3 術(shù)后評分系統(tǒng)建立選擇病人臨床、病理和影像學(xué)特征來建立評分系統(tǒng), 用于預(yù)測垂體瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)概率。該評分系統(tǒng)主要考慮5個(gè)變量, 這些變量均已被證明會影響垂體瘤的預(yù)后結(jié)果：Ki-67指數(shù)、改進(jìn)后Knosp分級、腫瘤功能性、大小及腫瘤殘余。為了簡化臨床應(yīng)用, 將Ki-67分為≥3%和＜3%；改進(jìn)后Knosp分級分為≥3B和＜3B；腫瘤功能性分為功能性和無功能性腺瘤；腫瘤長徑分為≥4 cm和＜4 cm；腫瘤殘余分為有殘余和無殘余。對每個(gè)變量以二分類為基礎(chǔ)進(jìn)行賦分, 表1給出了術(shù)后評分系統(tǒng)的細(xì)分, 具體為：Ki-67≥3%得1分, ＜3%得0分；改進(jìn)后Knosp分級≥3B得1分, ＜3B得0分；無功能性垂體腺瘤得1分, 功能性垂體腺瘤得0分；腫瘤長徑≥4 cm得1分, ＜4 cm得0分；術(shù)后有殘余得1分, 無殘余得0分。分值0～5之間。

1.4 復(fù)發(fā)定義目前尚無完全統(tǒng)一的垂體腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn), 綜合相關(guān)研究將垂體腺瘤復(fù)發(fā)定義為以下3點(diǎn)：①與術(shù)后首次復(fù)查的影像學(xué)資料相比, 隨訪復(fù)查CT或MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤重新出現(xiàn)或術(shù)后殘存瘤體不斷生長增大。②術(shù)后已緩解的癥狀, 部分或全部重新出現(xiàn), 或出現(xiàn)新的臨床癥狀。③功能性垂體腺瘤病人術(shù)后激素水平已恢復(fù)至正常水平或有所下降, 規(guī)律復(fù)查激素水平提示已下降的激素水平再次升高。關(guān)于殘存腫瘤的繼續(xù)生長增大是否屬于腫瘤復(fù)發(fā)問題, 目前眾說紛紜, 少數(shù)人認(rèn)為應(yīng)稱作“殘存腫瘤再燃”, 這部分人認(rèn)為原有腫瘤完全切除后重新再生的腫瘤才能稱復(fù)發(fā)。通常普遍認(rèn)為垂體腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)包含殘存腫瘤的繼續(xù)生長。本研究中我們將術(shù)后殘存腫瘤在影像學(xué)上的生長增大視為術(shù)后復(fù)發(fā)[11-12］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析, 以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以±s表示。χ2檢驗(yàn)用于比較分類變量。行單因素分析和多因素二元logistic回歸分析, 以評估臨床、病理和影像學(xué)特征與復(fù)發(fā)之間的關(guān)聯(lián)。通過受試者操作特征曲線（ROC曲線）曲線下面積（AUC）、準(zhǔn)確率, 對術(shù)后評分系統(tǒng)預(yù)測復(fù)發(fā)能力進(jìn)行評估。通過約登指數(shù)得出評分臨界值。

2 結(jié)果

2.1 建模組

2.1.1 病人特征 最終被納入建模組病人為157例, 其中男性72例, 女性85例, 年齡（49.68±12.53）歲, 范圍為10～78歲。Ki-67指標(biāo)≥3%有40（25.48%）例；改進(jìn)Knosp分級≥3B有9（5.73%）例；術(shù)后留有殘余53（33.76%）例；功能性垂體腺瘤39（24.84%）例；腫瘤長徑（2.284±1.043）cm, 范圍為0.5～6.3 cm, 其中≥4 cm有14（8.92%）例；另術(shù)前存在視力下降、視野缺損有101（64.33%）例；術(shù)前存在頭痛96（61.14%）例；存在肢端肥大14（8.91%）例；出現(xiàn)面部潮紅、滿月臉、水牛背5（3.18%）例。

2.1.2 復(fù)發(fā)結(jié)果 病人157例, 出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)28例, 復(fù)發(fā)率17.8%。

2.1.3 影響復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素 單因素分析顯示Ki-67指數(shù)、改進(jìn)Knosp分級、腫瘤長徑、是否功能性及術(shù)后殘余與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)（P＜0.05）（表1）, 對以上特征行多變量logistic回歸分析顯示Ki-67指數(shù)、改進(jìn)Knosp分級、腫瘤長徑及是否有術(shù)后殘余為垂體腺瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表2）。垂體腺瘤的腫瘤功能性在單因素χ2檢驗(yàn)中P=0.032, 雖在多因素回歸分析中P=0.078, 但為提高預(yù)測準(zhǔn)確及全面性, 也將其納入評分系統(tǒng)。

表1 垂體腺瘤157例復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素單因素分析/例（%）

表2 垂體腺瘤157例復(fù)發(fā)的多因素二元logistic回歸分析

2.1.4 評分系統(tǒng) 垂體腺瘤術(shù)后評分系統(tǒng)對每位病人行量化評分, 分值區(qū)間為0～5分, ROC曲線分析顯示AUC=0.92, 95%CI：（0.85, 0.98）, 體現(xiàn)了極好的預(yù)測性。統(tǒng)計(jì)每位病人約登指數(shù), 最大為0.752, 對應(yīng)分值為2.5分, 提示2.5分具備最高的靈敏度和特異度, 但為了簡化應(yīng)用, 分值取整, 故當(dāng)術(shù)后評分系統(tǒng)≥3分時(shí), 病人復(fù)發(fā)概率高。

2.2 驗(yàn)證組

2.2.1 病人特征及復(fù)發(fā)結(jié)果 納入驗(yàn)證組病人為36例, 復(fù)發(fā)5例, 復(fù)發(fā)率13.9%。其中男性15例, 女性21例, 年齡（50.86±12.19）歲, 范圍為13～77歲。術(shù)后評分≥3分有7（19.44%）例, 復(fù)發(fā)4例；Ki-67指標(biāo)≥3%有9（25%）例, 復(fù)發(fā)2例；改進(jìn)Knosp分級≥3B有2（5.56%）例, 復(fù)發(fā)1例；術(shù)后留有殘余12（33.33%）例, 復(fù)發(fā)3例；腫瘤長徑≥4 cm有3（8.33%）例, 復(fù)發(fā)1例。

2.2.2 評分系統(tǒng)驗(yàn)證結(jié)果 驗(yàn)證組術(shù)后評分≥3分有7例, 復(fù)發(fā)4例；＜3分有29例, 復(fù)發(fā)1例（χ2=9.48,P=0.002）。術(shù)后評分系統(tǒng)準(zhǔn)確率為0.889；Ki-67指標(biāo)≥3%準(zhǔn)確率為0.722；改進(jìn)Knosp分級≥3B準(zhǔn)確率為0.861；術(shù)后留有殘余準(zhǔn)確率為0.694；腫瘤長徑≥4 cm準(zhǔn)確率為0.833, 評分系統(tǒng)具有最高準(zhǔn)確率。

3 討論

垂體腺瘤是顱內(nèi)第二常見的非惡性腫瘤, 與神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤及其他顱內(nèi)腫瘤不同, 垂體腺瘤除了會對周圍的腦組織產(chǎn)生壓迫以外, 其特殊性在于腫瘤還會對神經(jīng)內(nèi)分泌軸造成影響從而引發(fā)嚴(yán)重的全身性疾病, 手術(shù)切除是較可靠的治療手段。目前, 盡管大量文獻(xiàn)已經(jīng)證明經(jīng)鼻內(nèi)鏡切除腫瘤的方式較顯微鏡切除有了較低的術(shù)后腦脊液漏發(fā)生率和較高腫瘤全切率, 復(fù)發(fā)率也相對降低, 但對于垂體腺瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測仍是較為主觀的[13-14］。一直以來, 不論是對垂體腺瘤病人的預(yù)后評估, 還是對病人在不同中心和研究中危險(xiǎn)因素的討論, 都缺少相應(yīng)的量表, 對不同特征進(jìn)行統(tǒng)一的量化分析。而對于已經(jīng)擁有完善的臨床預(yù)后指標(biāo)以及評判標(biāo)準(zhǔn), 這樣的量表是否還能提供更多的附加價(jià)值。分析表明, 單因素卡方檢驗(yàn)及多因素回歸分析提示Ki-67指數(shù)、改進(jìn)的Knosp分級、腫瘤長徑及術(shù)后殘余是垂體腺瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）, 結(jié)合以上綜合指標(biāo)的客觀評分系統(tǒng), 不僅能夠適應(yīng)于臨床, 而且能夠較可靠地預(yù)測垂體腺瘤手術(shù)后的復(fù)發(fā)[AUC=0.92, 95%CI：（ 0.85, 0.98）］。約登指數(shù)提示術(shù)后評分系統(tǒng)預(yù)測評分≥3分時(shí), 有更高的術(shù)后復(fù)發(fā)率。驗(yàn)證組復(fù)發(fā)結(jié)果提示術(shù)后評分系統(tǒng)有較可信的預(yù)測效能（P=0.002）。另術(shù)后評分系統(tǒng)預(yù)測準(zhǔn)確率為0.889, 較單一影響因素稍高, 因此, 應(yīng)用術(shù)后評分系統(tǒng)比常規(guī)考慮個(gè)別臨床因素有更大的臨床參考價(jià)值。

在本研究中, 創(chuàng)新性地應(yīng)用了改進(jìn)的Knosp分級對腫瘤進(jìn)行預(yù)測, 相較傳統(tǒng)的Knosp分級, 其更為細(xì)致地將3級劃分為3A和3B級, 相關(guān)文獻(xiàn)研究表明, 3A級腺瘤的海綿竇浸潤率為26.5%, 全切除（GTR）率和內(nèi)分泌緩解（ER）率分別為85%和67%, 而對于3B級腺瘤, 手術(shù)觀察到的浸潤率為70.6%, GTR率和ER率分別為64%和0%[7］。所以應(yīng)用3B級為預(yù)測的臨界值, 相較傳統(tǒng)對侵襲性的定義更為精準(zhǔn)。分析發(fā)現(xiàn), 無功能垂體腺瘤相對功能性垂體腺瘤有更高的復(fù)發(fā)概率, 一方面是因?yàn)槠湔紦?jù)總的垂體腺瘤1/3以上的基數(shù), 另一方面, 無功能性垂體腺瘤通常表現(xiàn)為無活動(dòng)性, 只有在出現(xiàn)頭痛、視野缺損等臨床癥狀時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。并且常由于體積因素導(dǎo)致術(shù)后留有殘余, 易出現(xiàn)殘留部位的復(fù)發(fā)。由于無功能性垂體腺瘤的隱蔽特性, 往往可以把它對復(fù)發(fā)的影響歸因于前文探討的腫瘤長徑及腫瘤殘余[15-17］。

術(shù)后評分系統(tǒng)仍有不足之處, 未能對更多的病理亞型進(jìn)行分析, 比如垂體腺瘤的一些特定病理類型, 包括稀疏顆粒狀生長激素腺瘤、沉默促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤、克魯克細(xì)胞腺瘤、男性泌乳素腺瘤等, 這些亞型傾向于表現(xiàn)出更具攻擊性的臨床行為[11, 18］。另外, 評分系統(tǒng)對每個(gè)預(yù)測因素平等賦分, 這就導(dǎo)致了當(dāng)面臨只有一種預(yù)測因素或最終評分相同時(shí), 改進(jìn)后Knosp分級明顯比腫瘤的功能性或腫瘤長徑更具說服力[19］。

總之, 垂體腺瘤術(shù)后評分系統(tǒng)可以較好地預(yù)測垂體腺瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。它能夠作為一種工具來簡化對影響預(yù)后關(guān)鍵因素的分析, 用量化的指標(biāo)直觀地顯示出可能的結(jié)果, 為臨床的診療和病人預(yù)后的管理提供更多便利, 具有良好的臨床參考價(jià)值。