復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合還原型谷胱甘肽對酒精性肝硬化肝功能及肝纖維化的影響

徐 云

（永昌縣人民醫(yī)院,甘肅 永昌 737200）

酒精性肝硬化是酒精性肝病的終末階段,由酒精性脂肪肝、酒精性肝炎進展而來,是因為長時間飲酒過量引起的一種肝病,主要發(fā)生于過量飲酒人群[1-2]。該病易導(dǎo)致患者肝組織進行性纖維化和慢性炎癥,嚴重時可導(dǎo)致患者出現(xiàn)上消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征以及肝性腦病等眾多并發(fā)癥甚至死亡[3]。酒精性肝硬化的治療關(guān)鍵主要為戒酒和病因的早期診斷、對癥治療。有研究顯示,復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合還原型谷胱甘肽對酒精性肝硬化患者有很好的療效[4]。現(xiàn)就復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合還原型谷胱甘肽對酒精性肝硬化肝功能及肝纖維化的影響進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取自2014年2月—2015年8月在我院接受治療的酒精性肝硬化患者90例,隨機分為觀察組和對照組,對照組患者給予還原型谷胱甘肽和常規(guī)西醫(yī)治療,觀察組患者在給予對照組同樣治療的基礎(chǔ)上再給予復(fù)方甘草酸苷治療。觀察組44例,其中男性 35例,女性 9例,年齡33～71歲,平均年齡（43.75±9.45）歲,飲酒史（18.72±2.49）年,酒精性肝硬化病程 1～7 年,平均病程（3.79±2.05）年；對照組46例,其中男性38例,女性8例,年齡 32～68 歲,平均年齡（44.15±9.76）年,飲酒史（18.24±2.56）年,酒精性肝硬化病程1～8年,平均病程（3.90±2.11）年。兩組患者年齡、性別、飲酒史、病程、體重指數(shù)（BMI）比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性,詳細情況見表1。所有患者均符合2010年酒精性肝病診療指南中關(guān)于酒精性肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],所有患者及其家屬均知情同意且簽署知情同意書。排除以下情況者：（1）藥物引起肝硬化的患者；（2）自身免疫性疾病引起肝硬化的患者；（3）伴有消化、循環(huán)、泌尿、神經(jīng)、腎功能障礙等其他全身性系統(tǒng)功能障礙的患者。

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

一般情況年齡（歲）性別 男女病程（年）觀察組（n=44）43.75±9.45 35 9 3.79±2.05對照組（n=46）44.15±9.76 38 8 3.90±2.11 t/χ2 0.197 P 0.844 0.138 0.711 0.2510.803飲酒史（年）BMI（kg/m2）18.72±2.49 24.28±1.76 18.24±2.56 23.96±1.59 0.901 0.906 0.370 0.368

1.2 治療措施

兩組患者均給予同樣的常規(guī)西醫(yī)治療：絕對戒除酒精類飲品,補充葡萄糖、蛋白質(zhì)、氯化鈉、維生素C等營養(yǎng)物質(zhì),維持水、電解質(zhì)等酸堿平衡。

對照組患者在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上給予還原型谷胱甘肽治療：5%葡萄糖注射液250ml加還原型谷胱甘肽（商品名：阿拓莫蘭；英文名：ReducedGlutathioneTablets；國藥準(zhǔn)字H20050667,2010-09-02；重慶藥友制藥有限責(zé)任公司；化學(xué)藥品,0.1g）1.2g靜脈滴注,1次/天,為期兩周。

觀察組患者在給予對照組同樣常規(guī)西醫(yī)治療和還原型谷胱甘肽治療的基礎(chǔ)上再給予復(fù)方甘草酸苷治療：靜脈滴注復(fù)方甘草酸苷注射液（英文名：CompoundGlycyrrhizinforInjection；國藥準(zhǔn)字H20080529,2008-09-01；石藥集團中諾藥業(yè)有限公司；化學(xué)藥品,甘草酸苷40mg、鹽酸半胱氨酸20mg、甘氨酸400mg）80ml,1 次/天,為期兩周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝功能指標(biāo) TBil、DBil、ALT、GGT、TBA 水平以及肝纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平 所有患者治療前后均采集清晨空腹靜脈血5ml,室溫下靜置20分鐘,在2500r/min的離心機下離心25分鐘,并對血清進行分離,取4ml血清留置,-80℃環(huán)境下保存。采用北京普朗新技術(shù)有限公司生產(chǎn)的PUZS-300全自動生化分析儀檢測其肝功能指標(biāo)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、直接膽紅素（DBil）、總膽紅素（TBil）、總膽汁酸（TBA）水平,且嚴格按照儀器說明書進行操作。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA法）檢測肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平。試劑盒均來自北京奧維亞生物技術(shù)有限公司,且嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.2 預(yù)后隨訪 隨后對兩組患者進行兩年隨訪觀察,記錄其病情復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理,計量資料以（±s）表示,采用t檢驗；計數(shù)資料采用百分比表示,采用χ2檢驗。治療后累計復(fù)發(fā)率應(yīng)用Kaplan-Meier曲線計算,復(fù)發(fā)率的比較采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對照組肝功能指標(biāo)TBil、DBil、ALT、GGT、TBA的比較

經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析,治療后,兩組患者的血清TBil、DBil、ALT、GGT、TBA水平均低于治療前（P＜0.05）,且觀察組患者的血清TBil、DBil、ALT、GGT、TBA 水平均低于對照組（P＜0.05）。具體見表2。

表 2 觀察組和對照組患者血清 TBil、DBil、ALT、GGT、TBA 的比較（±s）

表 2 觀察組和對照組患者血清 TBil、DBil、ALT、GGT、TBA 的比較（±s）

注：與對照組治療后相比,aP＜0.05

觀察指標(biāo)TBil（mol/L）時間DBil（mol/L）ALT（U/L）GGT（U/L）TBA（mol/L）治療前治療后P治療前治療后P治療前治療后P治療前治療后P治療前治療后P觀察組（n=44）170.47±39.50 179.20±20.85a＜0.05 113.36±23.27 136.20±11.76a＜0.05 118.68±25.65 156.85±15.17a＜0.05 223.98±53.26 190.39±29.82a＜0.05 150.65±8.36 130.55±5.58a＜0.05對照組（n=46）173.05±40.46 120.46±32.42＜0.05 112.60±21.97 74.08±19.38＜0.05 120.38±26.87 86.73±19.39＜0.05 225.29±52.16 140.98±41.49＜0.05 52.96±7.88 39.90±6.38＜0.05

2.2 觀察組和對照組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平的比較

經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析,治療后,兩組患者肝纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平均低于治療前（P＜0.05）,且觀察組患者肝纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、Ⅳ-C 水平均低于對照組（P＜0.05）。具體見表 3。

2.3 觀察組和對照組患者治療后酒精性肝硬化兩年累計復(fù)發(fā)率的比較

通過對兩組患者兩年的追蹤隨訪發(fā)現(xiàn),觀察組44例患者中共有2例患者酒精性肝硬化復(fù)發(fā),累計復(fù)發(fā)率4.5%；對照組46例患者中共有9例酒精性肝硬化復(fù)發(fā),累計復(fù)發(fā)率19.6%。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析處理得知,觀察組患者治療后酒精性肝硬化兩年累計復(fù)發(fā)率明顯低于對照組（χ2=4.354,P=0.037）。

表3 觀察組和對照組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平的比較（±s，μg/l）

表3 觀察組和對照組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平的比較（±s，μg/l）

注：與對照組治療后相比,aP＜0.05

觀察指標(biāo)HA時間PCⅢⅣ-C治療前治療后P治療前治療后P治療前治療后P觀察組（n=44）352.08±88.35 123.23±44.36a＜0.05 198.30±41.42 105.47±29.54a＜0.05 136.76±32.65 66.90±25.43a＜0.05對照組（n=46）349.59±89.04 224.86±70.24＜0.05 195.90±43.58 146.07±35.05＜0.05 140.57±34.46 100.84±28.85＜0.05

3 討論

3.1 酒精性肝硬化治療現(xiàn)狀

酒精性肝硬化主要是由于長期過量飲酒導(dǎo)致的肝細胞脂肪變性壞死、組織纖維化以及肝細胞硬化等病理表現(xiàn)的一種肝臟病變,嚴重者可出現(xiàn)生命危險,因此,該病對患者的生命健康和生活質(zhì)量有重要影響。酒精性肝硬化的發(fā)病機制較為復(fù)雜,主要包括以下幾個因素：肝細胞乙醇代謝障礙、氧化應(yīng)激、內(nèi)毒素與免疫反應(yīng)、內(nèi)毒素與Kupffer細胞。該病的治療重點首先在于戒酒,其次應(yīng)給予營養(yǎng)支持治療和藥物治療,還可以根據(jù)患者病情需要給予手術(shù)治療和中醫(yī)治療等。

3.2 復(fù)方甘草酸苷和還原型谷胱甘肽聯(lián)合用藥的作用機制

復(fù)方甘草酸苷是肝硬化的常用治療藥,其治療功效主要有消炎、保肝、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等[3]。其成分之一的甘草酸可以對肝組織損傷進行修復(fù),使肝纖維化程度降低；而另外兩種成分——蛋氨酸和甘氨酸,可以很好地拮抗變態(tài)反應(yīng)以及消除肝組織內(nèi)毒素。此外,復(fù)方甘草酸苷還能抑制炎性介質(zhì)的活性,保護肝細胞膜。而還原型谷胱甘肽在機體內(nèi)轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽,產(chǎn)生數(shù)量眾多的巰基,對患者機體內(nèi)的氧自由基具有清除作用,可以改善低氧血癥,降低酒精對肝組織的損害,對肝組織正常有序的運轉(zhuǎn)起到維持作用[6]。因此,兩者聯(lián)合應(yīng)用于酒精性肝硬化患者,可以起到協(xié)同治療的作用,顯著改善患者的臨床治療效果。

3.3 本次研究結(jié)果及臨床意義

本研究顯示,酒精性肝硬化患者聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷和還原型谷胱甘肽治療后,其肝功能指標(biāo)TBil、DBil、ALT、GGT、TBA水平均顯著下降,肝纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平也下降明顯,且患者的酒精性肝硬化兩年累計復(fù)發(fā)率顯著降低。

血清 TBil、DBil、ALT、GGT、TBA 水平是衡量肝功能的常用間接指標(biāo),其水平的升高提示肝細胞及組織出現(xiàn)損傷情況,反之亦然[7-8]。血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平均是衡量肝纖維化的常用直接指標(biāo)：（1）HA為基質(zhì)的一種構(gòu)成成分,其攝取和分解主要發(fā)生于肝內(nèi)皮細胞內(nèi),當(dāng)肝組織損傷時,其水平會隨之升高,與肝組織纖維化嚴重程度關(guān)系密切,故其對肝組織纖維化及肝損傷有較大診斷價值[9]。（2）PCⅢ提示肝細胞Ⅲ型膠原合成情況,其水平隨著肝組織纖維化及炎癥的進展逐漸升高,故PCⅢ可以反映肝組織纖維化的嚴重程度[7]。（3）Ⅳ-C也是肝組織纖維化血清標(biāo)志物之一,其水平的升高提示肝纖維化情況的加重[10-11]。因此,酒精性肝硬化患者肝功能指標(biāo) TBil、DBil、ALT、GGT、TBA水平以及肝纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平的顯著降低,均表明患者肝功能及肝纖維化情況明顯好轉(zhuǎn),即肝硬化病情有了很大改善。

綜上所述,酒精性肝硬化患者聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷和還原型谷胱甘肽治療后,肝功能顯著改善,肝纖維化明顯好轉(zhuǎn),且預(yù)后良好,對酒精性肝硬化患者的治療有重要的臨床意義。