肺結(jié)核與肺癌相互影響的研究進展

魏 靜 陶媛美慧 付英梅 趙吉子 張文莉 綜述 張鳳民 審校

結(jié)核病由結(jié)核分枝桿菌(MTB)感染引起，可累及全身并以引發(fā)肺部感染，為最常見的呼吸系統(tǒng)疾病。全球人口中近三分之一都有潛伏性結(jié)核病，每年有近900萬人患有活動性結(jié)核，200萬人死于這種疾病，超過90%的結(jié)核病病例發(fā)生在發(fā)展中國家。耐藥菌的出現(xiàn)也為結(jié)核的治療增加了難度[1]。不論是結(jié)核的預(yù)防還是治療都耗費了巨額資金，給中等收入水平的國家增加了嚴(yán)重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[2]。在中國，肺癌死亡率已經(jīng)取代肝癌位居第一[3]，2016年有429.2萬新發(fā)癌癥病例，281.4萬死亡病例[4]。

1 肺結(jié)核與肺癌共存

肺結(jié)核與肺癌同時存在的病例最早于1810年就曾被報道，肺結(jié)核與肺癌共存患者的診斷和治療都是急需要解決的問題，立陶宛1990—2005年間一項調(diào)查顯示，2 218例肺癌患者中被診斷結(jié)核與肺癌共存患者達(dá)到21%[5]。匯總我國2000—2006年萬方數(shù)據(jù)庫中肺結(jié)核與肺癌同時存在的病例，數(shù)據(jù)顯示兩種疾病共存患者在肺結(jié)核病人中占2.6%，在肺癌病人總數(shù)中占10%[6]。目前針對肺癌合并結(jié)核患者，可使用抗結(jié)核治療三周后接受手術(shù)治療方法，以及肺葉切除、雙葉切除等方法，平均生存時間為32個月。這種治療方法在結(jié)核病常見的發(fā)展中國家依然存在困難[7]。結(jié)核的活動性影響患者預(yù)后，782個非小細(xì)胞肺癌患者接受手術(shù)治療，并在術(shù)后五年內(nèi)接受隨訪，合并陳舊性結(jié)核患者術(shù)后生存時間較短僅有1.7年，單純患肺癌患者術(shù)后生存時間為3.4年[8]。

2 肺結(jié)核后發(fā)生肺癌的調(diào)查研究

肺結(jié)核主要是由結(jié)核分枝桿菌感染引發(fā)，機體免疫力降低和肺部炎癥刺激加快了疾病的發(fā)展進程。有些疾病的死亡由多種風(fēng)險因素導(dǎo)致，HIV病毒感染、肺移植都會增加肺癌患病率[9]。肺癌發(fā)病與室外空氣污染、慢性阻塞型肺部疾病(COPD)、吸煙及結(jié)核病發(fā)展進程有關(guān)，通常用標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比(SIR)來評價患病風(fēng)險，吸煙后易引發(fā)鱗癌、腺癌和小細(xì)胞癌，結(jié)核易引發(fā)腺癌和鱗癌[10]。

2.1 肺結(jié)核后發(fā)生肺癌流行病學(xué)調(diào)查

美國1978—2011年間的一項流行病學(xué)調(diào)查顯示，結(jié)核患者在8.5年隨訪中患肺癌的SIR達(dá)到了1.52，在日本靜岡市癌癥中心，15名癌癥患者中12名存在陳舊性結(jié)核病，并且活動性結(jié)核的發(fā)展進程會影響癌癥的治療[11]。不論是活動性結(jié)核還是陳舊性結(jié)核都是引發(fā)肺癌的因素，中國臺灣一項從1998年追蹤到2007年的研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，結(jié)核合并肺癌病患者的數(shù)量是僅患肺癌患者數(shù)量的10.9倍，平均每10 000人中合并結(jié)核與肺癌患者26.3人，患肺癌但不同時患結(jié)核病患者僅2.41人[12]。中國臺灣2011—2012年一項流行病學(xué)調(diào)查顯示，四分之一新診斷的肺癌患者有潛伏性結(jié)核病，且腫瘤多生長在MTB感染的位置[13]。中國香港肺結(jié)核和胸部衛(wèi)生防護中心一項截止到2012年的調(diào)查中，對有關(guān)結(jié)核病的患者在診斷后的前三年內(nèi)患肺癌的風(fēng)險進行評估，在477例結(jié)核病患者中第一年患肺癌161人，占到了總?cè)藬?shù)的34%[14]。

2.2 肺結(jié)核與肺癌發(fā)生的直接原因與機制

結(jié)核后引發(fā)肺癌的原因有肺部炎癥和肺部纖維化導(dǎo)致的基因受損，從而增加了肺癌的患病率。同時，增加肺癌患病幾率的原因還有主動吸煙、被動吸煙、大氣污染。一般說來，結(jié)核與肺癌之間相互影響互為因果，結(jié)核患者患肺癌的風(fēng)險是普通人群的兩倍還多[15]，結(jié)核可以增加肺內(nèi)及肺外多種癌癥的風(fēng)險，以患肺癌風(fēng)險最高，這可能與結(jié)核引發(fā)的慢性炎癥有關(guān)[16]。

2.2.1 結(jié)核分枝桿菌磷酸酶作用 分枝桿菌磷酸酶PtpA活性和DNA結(jié)合能力對抑制宿主細(xì)胞先天免疫應(yīng)答有重要作用。MTB磷酸酶PtpA可以將細(xì)胞質(zhì)中多種蛋白去磷酸化，進入宿主細(xì)胞核中可以調(diào)節(jié)宿主參與細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移相關(guān)基因的表達(dá)，如GADD45A。在體外實驗中，PtpA可以調(diào)節(jié)宿主基因的表達(dá)并促進腫瘤細(xì)胞A549增殖、抑制宿主先天免疫應(yīng)答反應(yīng)，在小鼠體內(nèi)模型中過表達(dá)PtpA有促進腫瘤生長的作用[17]。

2.2.2 結(jié)核易感位點的存在 sst1專門控制肺部組織損傷以及結(jié)核病進展，肺癌患者感染MTB后可導(dǎo)致肺部損傷，由于存在結(jié)核易感部位點sst1，使肺部損傷更加顯著[18]。

2.3 肺結(jié)核與肺癌發(fā)生的間接原因與機制

2.3.1 DNA損傷 慢性結(jié)核感染以肺特異性的方式誘導(dǎo)宿主細(xì)胞發(fā)育不良和鱗狀細(xì)胞癌。首先，在與慢性結(jié)核病灶相關(guān)的肺組織中，鱗狀細(xì)胞聚集始終出現(xiàn)，還會出現(xiàn)鱗狀細(xì)胞癌。MTB感染巨噬細(xì)胞通過DNA損傷以及產(chǎn)生有效的表皮生長因子，促進鱗狀上皮化生和腫瘤發(fā)生，為了評價結(jié)核中感染MTB的巨噬細(xì)胞的DNA受損情況，實驗中使用特異性抗體染色發(fā)現(xiàn)DNA雙鏈出現(xiàn)了斷裂[19]。

2.3.2 蛋白激酶與細(xì)胞因子作用 有研究發(fā)現(xiàn)THP-1細(xì)胞與肺腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)，IL-6的增加可以通過促進細(xì)胞EMT進程加快肺腺癌細(xì)胞遷移能力[20]。感染MTB的THP-1細(xì)胞與A549細(xì)胞共培養(yǎng)，細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1β和IL-6細(xì)胞因子高于單純培養(yǎng)的A549細(xì)胞。MTB標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv感染THP-1細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白激酶可以引發(fā)肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549細(xì)胞在形態(tài)學(xué)和分子學(xué)上出現(xiàn)上皮細(xì)胞向間充質(zhì)化轉(zhuǎn)變(EMT)。這是第一篇關(guān)于MTB感染THP-1細(xì)胞可以誘發(fā)肺癌細(xì)胞EMT變化的文章[21]。

2.3.3 基因表達(dá) p53基因表達(dá)改變是原發(fā)性肺癌最常見的分子改變。BCG的SHH信號通路可以減少泛素連接酶E3的表達(dá)和COP1的表達(dá)進而下調(diào)p53表達(dá)。TNF-α誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，在BCG感染實驗?zāi)Ｐ椭型ㄟ^下調(diào)p53基因的表達(dá)進而抑制TNF-α誘導(dǎo)的A549細(xì)胞凋亡，在裸鼠體內(nèi)實驗中BCG可以降低TNF-α對A549細(xì)胞異種移植后的腫瘤的清除能力[22]。PD1敲除小鼠易感染結(jié)核病主要是因為淋巴細(xì)胞增殖缺陷[23]。

2.3.4 免疫反應(yīng) 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)在改變腫瘤微環(huán)境中起重要做用。H37Rv感染可以通過增加回流淋巴結(jié)中Treg細(xì)胞比例使腫瘤免疫逃逸。體內(nèi)實驗中H37Rv感染后促進巨噬細(xì)胞成熟并通過Akt-mTORC1信號通路增加PD-L1表達(dá)，進而增加Treg細(xì)胞數(shù)量，用雷帕霉素抑制Akt-mTORC1作用，可減少調(diào)節(jié)性Treg細(xì)胞數(shù)量。在腫瘤小鼠模型中注射H37Rv和雷帕霉素與單純注射H37Rv小鼠相比，雷帕霉素可以有效抑制小鼠體內(nèi)腫瘤數(shù)量和體積[24]。

2.3.5 治療引發(fā)的不良影響 結(jié)核與肺癌之間相互影響還與診斷拖延和治療限制等有關(guān)，檢查不及時、MTB感染肺部組織并導(dǎo)致組織損傷和藥物與藥物之間相互干擾，如利福平和抗癌藥物尤其是分子靶向藥物間的相互干擾，都影響了肺結(jié)核與肺癌患者的治療進程[25]。在慢性阻塞性肺部疾病患者中同時患有肺炎或結(jié)核的患者，攝入糖皮質(zhì)激素類藥物會增加患肺癌的風(fēng)險[26]。

3 肺癌后發(fā)生肺結(jié)核的調(diào)查研究

3.1 肺癌后發(fā)生肺結(jié)核的流行病學(xué)調(diào)查

肺癌是臨床上增加肺結(jié)核風(fēng)險的預(yù)示因子，主要和免疫抑制有關(guān)[27]。目前有關(guān)于病原菌與癌癥之間存在關(guān)聯(lián)的研究中，潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染(MTB-L型)和肺癌之間有必要聯(lián)系，187例肺癌患者樣本和39例其他類型癌癥患者中，肺癌患者中62%檢測為MTB-L型陽性，39例其他類型癌癥患者中5%為MTB-L型陽性患者[28]。用校正危險比來評價肺癌后患結(jié)核的風(fēng)險，丹麥2004—2013年的一項流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，感染結(jié)核后患肺癌的校正危險比為2.48，使用細(xì)胞抑制劑后和放療后肺癌患者患結(jié)核風(fēng)險較未使用抑制劑和放療患者相比高出6.78倍[29]。日本一項2007—2015年間調(diào)查肺癌患者確診后兩年內(nèi)患結(jié)核比率達(dá)到1.38%[29]。

3.2 肺癌后發(fā)生結(jié)核病的原因與機制

患肺癌后患肺結(jié)核的實驗研究較少，關(guān)于肺癌后患肺結(jié)核的主要原因為肺癌患者在接受化療藥物治療過程中可以導(dǎo)致免疫功能障礙，放射治療導(dǎo)致肉芽腫微環(huán)境失調(diào)使MTB增殖，引發(fā)肺結(jié)核[30-31]。

4 小結(jié)與展望

我國結(jié)核合并肺癌患者越來越多，在臨床中同時患有兩種疾病患者在診斷上易產(chǎn)生漏診和誤診情況，同時在治療上增加困難[32]。兩種疾病的發(fā)生發(fā)展進程相互影響，結(jié)核的炎癥反應(yīng)可引發(fā)肺癌，肺癌發(fā)展進程和治療都影響了結(jié)核的發(fā)生，因此結(jié)核合并肺癌患者不僅需要早期診斷，更需要適當(dāng)?shù)闹委煼椒ā：喜⒂袃煞N疾病患者診斷肺癌后單純口服酪氨酸激酶抑制劑導(dǎo)致肺葉上的結(jié)節(jié)增加，該過程非癌癥進程，而是結(jié)核病發(fā)展進程，服用抗結(jié)核藥物同時并不改變放療位置與口服藥物，方可有效控制肺癌與結(jié)核病，因此在合并有結(jié)核的肺癌患者單一用藥會影響疾病進程[33]。肺結(jié)核患者上皮生長因子受體(EGFR)突變影響肺癌患者預(yù)后，縮短了患者術(shù)后的生存時間[34]。在臨床中同時存在兩種疾病患者的治療，需要在抗結(jié)核治療三周后合并手術(shù)和放射治療方法，同時，也可采用新藥物治療和調(diào)節(jié)腫瘤新陳代謝與基因靶點治療方法[35-36]。在醫(yī)療水平高速發(fā)展的今天，新的科學(xué)技術(shù)平臺也都在為結(jié)核與肺癌的治療提供著更合理更科學(xué)的治療方法。