腦血疏口服液聯(lián)合多奈哌齊、尼莫地平治療血管性癡呆的臨床療效

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血管性癡呆(vascular dementia，VD)是指由于腦血管疾病引起的腦功能障礙而出現(xiàn)的以認(rèn)知功能障礙為主的臨床綜合征，是一種慢性進(jìn)行性疾病。近年來隨著人口的老齡化，VD在我國的發(fā)病率呈逐年增長趨勢[1]，目前在國內(nèi)的癡呆發(fā)病率達(dá)到4.6%，其中血管性癡呆占68.5%，在我國與血管相關(guān)的認(rèn)知功能減退非常普遍，已經(jīng)超過了阿爾茲海默病成為最常見的癡呆疾病類型[2]。這嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量和身心健康，給病人家庭及社會增加了沉重的負(fù)擔(dān)。據(jù)報道，VD是目前唯一可以防治的癡呆，早期及時有效治療后具有一定的可逆性，所以尋找一種安全有效的VD治療方法，是需要關(guān)注的重要問題。

多奈哌齊是第二代特異性可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，能夠可逆性抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解作用，從而上調(diào)乙酰膽堿的水平。而乙酰膽堿作為腦內(nèi)一種神經(jīng)遞質(zhì)，其作用與學(xué)習(xí)、記憶等高級認(rèn)知功能密切相關(guān)。當(dāng)乙酰膽堿含量水平明顯下降時，病人會出現(xiàn)記憶力減退、學(xué)習(xí)能力下降等認(rèn)知功能受損的癥狀。故多奈哌齊已廣泛用于VD的治療。尼莫地平是一種鈣離子阻滯劑，其通過血腦屏障后與神經(jīng)元的鈣通道受體選擇性結(jié)合，既能阻斷細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，又能抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放，從而使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度大大降低，減輕了記憶障礙時神經(jīng)元內(nèi)鈣超載的現(xiàn)象，改善病人的認(rèn)知功能。目前認(rèn)為VD的藥物治療需要長期、聯(lián)合用藥，病人的認(rèn)知功能障礙及日常生活能力可能得到改善[3]。多奈哌齊、尼莫地平用于治療血管性癡呆已有報道。本研究在此基礎(chǔ)上，采用腦血疏口服液聯(lián)合多奈哌齊、尼莫地平對VD病人進(jìn)行治療，觀察其臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年2月—2017年3月在陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科就診并被確診為VD的病人128例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組64例。試驗組，男34例，女30例；年齡61歲～80歲(69.23歲±3.56歲)。文化程度：小學(xué)15例(23.4%)，初中19例(29.7%)，高中及以上30例(46.9%)。簡易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評分23分～26分(19.46分±2.75分)。對照組，男36例，女28例；年齡59歲～81歲(70.46歲±2.78歲)。文化程度：小學(xué)17例(26.6%)，初中21例(32.8%)，高中及以上26例(40.1%)。MMSE評分23分～27分(20.02分±1.75分)。兩組年齡、性別、受教育程度、MMSE評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合美國精神病學(xué)會《精神病的診斷和統(tǒng)計手冊(DSM-Ⅳ)》中血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：頭部損傷所致的認(rèn)知障礙、精神疾病、阿爾茲海默癥病人；癲癇病、腦炎病史或能引起癡呆的其他疾病等非血管性癡呆；其他能夠引起認(rèn)知功能減退的疾病或習(xí)慣，如嗜酒，或為吸毒或其他精神性藥物濫用者；合并心、肝、腎等臟器重大疾??；惡性腫瘤；不按醫(yī)囑用藥或接受檢查等；對實驗藥物過敏者。病人知情同意，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組VD病人確診后均針對基礎(chǔ)疾病進(jìn)行常規(guī)治療，且為研究對象提供相同的護(hù)理服務(wù)。在此基礎(chǔ)上，對照組給予多奈哌齊、尼莫地平聯(lián)合治療(多奈哌齊衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050978)，每次5 mg，1次/日，睡前口服；尼莫地平(精華制藥集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H32025983)，每次30 mg，3次/日，口服。試驗組病人在接受與對照組相同治療的同時，加用腦血疏口服液(山東沃華醫(yī)藥科技股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20070059)治療，每次10 mL，3次/日，口服。4周為1個療程，兩組病人均連續(xù)治療3個療程。所有研究對象在服藥期間不使用其他任何治療癡呆的藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 在治療前后由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)護(hù)人員分別采用簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)進(jìn)行評測，所有量表在24 h內(nèi)完成。腦電功能評價P300以及波幅變化。腦電圖(EEG)異常判斷標(biāo)準(zhǔn)：①輕度異常，α 波節(jié)律很不規(guī)則、不穩(wěn)定、調(diào)節(jié)不良或較正常弱化；β波明顯增多，額區(qū)或各區(qū)出現(xiàn)高幅β波；θ波活動增強(qiáng)，明顯出現(xiàn)在額、頂區(qū)，有時候各區(qū)均可見。②中度異常，α 波節(jié)律減慢，甚至α波完全消失，出現(xiàn)明顯不對稱，出現(xiàn)陣發(fā)性θ波活動，中等波幅以下的δ波混入或成串地出現(xiàn)，并構(gòu)成了δ節(jié)律，過度換氣時出現(xiàn)高波幅δ波活動。③重度異常，基本頻率呈高度慢波化，彌散性δ波和θ波活動占優(yōu)勢，α 波基本消失，偶爾在δ波上重疊有α波或β波，腦波頻率及波幅極度波動，呈完全失律性EEG；自發(fā)地或在誘發(fā)條件下出現(xiàn)特殊發(fā)作波，如高波幅棘波、尖波或棘慢綜合波，呈病理性電靜息狀態(tài)，表現(xiàn)為平坦EEG。記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括進(jìn)行一般體檢項目、神經(jīng)?？茩z查、血液常規(guī)生化檢查、心電圖檢查等。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)MMSE評分，顯效：MMSE評分增加≥4分；有效：MMSE評分增加1分～3分；無效：MMSE評分不變；惡化：MMSE評分減少。

2 結(jié) 果

2.1 兩組MMSE、ADL評分比較 試驗組及對照組治療前MMSE、ADL評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組MMSE評分與治療前相比較均有提高(P<0.05)，試驗組與對照組的ADL評分治療前相比均有降低(P<0.05)，治療后試驗組的評分改善情況均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人治療前后認(rèn)知及生活能力評分比較(±s) 分

2.2 兩組腦電圖比較 試驗組及對照組治療前腦電圖異常率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后兩組EEG異常率與治療前相比均降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，試驗組異常率降低與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，試驗組P300潛伏期較對照組明顯縮短，且其波幅較對照組明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組EEG異常率比較及治療后P300潛伏期及波幅變化比較

2.3 兩組臨床療效評價 試驗組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組臨床療效比較 例(%)

3 討 論

血管性癡呆發(fā)生的主要原因是由于腦血管病變導(dǎo)致的腦組織血液供應(yīng)障礙，從而引起認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征。該病多由腦血管類病癥誘發(fā)，病理基礎(chǔ)是腦動脈粥樣硬化、腦組織動脈狹窄以及動脈組織閉塞導(dǎo)致的腦血流量減少，從而導(dǎo)致腦細(xì)胞的損傷、壞死以及功能障礙[4]。血管性癡呆的發(fā)生率日益上升，且治療難度較大，對病人、家庭及社會造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)，目前臨床上尚無治療該疾病的特效藥物，主要以促進(jìn)腦代謝和改善腦血管作為VD的治療原則，且仍以藥物治療為首要的治療方法。

鹽酸多奈哌齊是一種特異性可逆性的乙酰膽堿酯酶抑制劑。研究認(rèn)為VD病人的認(rèn)知功能障礙可能與膽堿神經(jīng)元的傳輸功能下降密切相關(guān)。黃樹其等[5]通過向大鼠VD模型的側(cè)腦室或腹部皮下注射促紅細(xì)胞生成素，發(fā)現(xiàn)能夠上調(diào)VD大鼠海馬CA1區(qū)域的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶表達(dá)水平。多項研究表明乙酰膽堿酯酶抑制劑或膽堿能增強(qiáng)劑能夠增加VD動物膽堿能神經(jīng)傳輸，改善VD認(rèn)知功能，臨床把鹽酸多奈哌齊作為治療血管性癡呆的常用藥物[6]。尼莫地平是一種二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑，能夠阻止鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，抑制平滑肌的收縮[7]，故尼莫地平在臨床上多用于擴(kuò)張血管、解除血管痙攣。尼莫地平具有高親脂性、高選擇性，可以透過血腦屏障并選擇性地對腦血管平滑肌產(chǎn)生作用，通過擴(kuò)張血管、增加腦組織局部血流量等作用，恢復(fù)腦細(xì)胞代謝所需的能量，提高腦內(nèi)乙酰膽堿的釋放，改善VD病人的智能及記憶力[8]。另外有研究顯示[9]，尼莫地平能夠選擇性地對神經(jīng)元組織產(chǎn)生作用，結(jié)合鈣通道相關(guān)受體(具可逆性)，使機(jī)體的學(xué)習(xí)功能、記憶能力得到提升，有效改善VD病人的認(rèn)知功能。

臨床上采用多奈哌齊、尼莫地平治療VD病人均可獲得一定的效果，但由于病人間存在個體差異，對于部分VD病人治療并不理想，且長時間用藥，還有可能會產(chǎn)生不良反應(yīng)。中醫(yī)治療VD以辨證論治為主體，治療上沿用古方或自擬新方，臨床上取得了一定療效。腦血疏口服液是根據(jù)中醫(yī)名著《醫(yī)林改錯》和《金匱要略》中的方劑調(diào)整而成，根據(jù)“氣為血之帥,血為氣之母”的中醫(yī)氣血理論及長期臨床經(jīng)驗研制的中藥新藥，臨床最初應(yīng)用于出血性中風(fēng)，對輕度、中度出血性腦卒中急性期及恢復(fù)早期，屬中經(jīng)絡(luò)、氣虛血瘀證病人療效明顯。但在臨床實踐中，不同研究均發(fā)現(xiàn)其對輕度、中度血管性癡呆屬氣虛血瘀證具有同樣明顯的療效[10]。腦血疏聯(lián)合其他藥物，如多奈哌齊、奧拉西坦等治療血管性認(rèn)知功能障礙病人療效肯定，能夠明確改善認(rèn)知功能和日常生活能力[11-12]。腦血疏口服液由黃芪、水蛭、石菖蒲、大黃等7味中藥組成，具有益氣、破血、逐瘀、通經(jīng)的功效。這些成分通過通痹開竅、活血行氣，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生良性刺激，既可改善腦部微循環(huán)，又能減少腦組織在缺血缺氧條件下發(fā)生的細(xì)胞凋亡[13]。已有基礎(chǔ)研究表明，腦血疏口服液具有降低腦組織丙二醛(MDA)含量，提高腦組織超氧化物歧化酶(SOD)活性，抗自由基損傷等的作用，同時可以改善腦組織局部循環(huán)障礙，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞及其功能的恢復(fù)[14]，進(jìn)一步改善認(rèn)知功能。臨床研究證實，腦血疏口服液液對于改善腦卒中病人的神經(jīng)功能缺損，促使病人神經(jīng)功能具有更好的效果，可明顯改善VD病人的臨床癥狀，且無明顯不良反應(yīng)[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，治療后試驗組在MMSE、ADL的評分方面較對照組均有明顯改善(P<0.05)。對兩組研究者進(jìn)行腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)，試驗組的異常率較對照組減低(P<0.05)，試驗組P300潛伏期較對照組明顯縮短，且波幅較對照組明顯增高(P<0.05)。試驗組的總體有效率高于對照組(P<0.05)。以上研究結(jié)果表明，對于血管性癡呆的病人，在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上添加腦血疏口服液治療，可以通過改善智能量表的評分，降低腦電圖的異常率，縮短P300潛伏期來提高療效。提示聯(lián)合使用多奈哌齊、尼莫地平及腦血疏口服液，可改善VD病人的認(rèn)知及生活自理能力，并改善腦功能，控制和減輕癡呆程度，具有較高的安全性。