芪參益氣滴丸對急性缺血性腦梗死病人炎癥反應(yīng)的影響

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腦卒中與心血管疾病、癌癥并稱導(dǎo)致死亡的三大疾病，全世界每年因腦卒中病逝的人數(shù)超過600萬。2008年公布的我國居民死亡原因抽樣調(diào)查報告顯示，腦血管病的死亡率已居于首位。腦卒中具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高和復(fù)發(fā)率高等特點，且正以每年8.7%的速度上升[1]。另外在世界范圍內(nèi)，其發(fā)病率、致殘率也已經(jīng)升至第三位，給世界各國尤其是發(fā)展中國家?guī)砹司揞~的經(jīng)濟損失。在我國，該病每年造成的經(jīng)濟損失超過500億元[2]。其中，腦梗死所占比例高于腦出血，急性缺血性腦梗死約占急性腦卒中的80%[3]。因此，探索可提高急性缺血性腦梗死的臨床療效，減輕殘疾的治療用藥具有十分重要的意義。急性缺血性腦梗死發(fā)生后，局部缺血區(qū)白細(xì)胞浸潤聚集、黏附、釋放的炎癥因子如：白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子- α(TNF-α)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等引發(fā)損傷級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致腦組織細(xì)胞損害加重，神經(jīng)功能缺損癥狀加重，妨礙腦神經(jīng)元的修復(fù)及神經(jīng)功能的康復(fù)[4]。因此，采用藥物干預(yù)腦梗死炎癥反應(yīng)，降低血漿炎癥因子的濃度水平，抑制炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的損傷級聯(lián)反應(yīng)，減少缺血區(qū)腦神經(jīng)元特別是邊緣半暗帶區(qū)神經(jīng)元的凋亡，成為內(nèi)科基礎(chǔ)治療的重要方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年7月—2017年9月在湛江第二中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)二科住院，符合納入標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)證型為氣虛血瘀型及風(fēng)痰瘀阻型病人92例，其中風(fēng)痰瘀阻型47例，氣虛血瘀型45例，依照分層隨機化分組的方法，利用隨機數(shù)字表，按病例納入先后順序，分別將上述兩個證型組與先后讀取的隨機數(shù)字對應(yīng)，隨機數(shù)字按大小排序，將兩組中隨機數(shù)字分別在各組前15位的病例抽取出來納入對照組，其余病例按各自分型分別納入風(fēng)痰瘀阻型組與氣虛血瘀型組。最終分組結(jié)果為氣虛血瘀型組30例，男16例，女14例；年齡70.83歲±6.18。風(fēng)痰瘀阻型組32例，男17例，女15例；年齡68.85歲±6.78歲。內(nèi)科治療對照組30例，男16例，女14例；年齡69.36歲±7.03歲。對3組性別、年齡、發(fā)病時間、合并內(nèi)科基礎(chǔ)疾病等資料進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中關(guān)于腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[6]中中風(fēng)病氣虛血瘀型、風(fēng)痰瘀阻型的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 中風(fēng)病分期標(biāo)準(zhǔn) 急性期：發(fā)病2周內(nèi)；恢復(fù)期：發(fā)病2周以上至半年以內(nèi)；后遺癥期：發(fā)病半年以上。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，但未滿足實施靜脈溶栓治療適應(yīng)證的條件，符合中醫(yī)中風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合中風(fēng)病氣虛血瘀型及風(fēng)痰瘀阻型證型診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡40歲～80歲，發(fā)病時間在1周以內(nèi)，獲得病人知情同意，并簽署知情同意書者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡在40歲以下或80歲以上者；合并中重度心、肝、腎功能衰竭，凝血功能受損；合并有肺炎、膿毒血癥等嚴(yán)重細(xì)菌感染性疾病，腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦外傷、腦瘤卒中；存在精神疾患或不愿配合治療者；妊娠期及哺乳期婦女；對本研究所用藥物過敏病人。

1.6 剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn) 不能按照既定的治療方法堅持治療，中途退出試驗者。治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不能繼續(xù)試驗者。治療過程中因合并服用其他對本研究結(jié)果明顯產(chǎn)生干擾的藥物者。

1.7 治療方法 對照組按內(nèi)科常規(guī)給予口服，阿托伐他汀鈣片20 mg 穩(wěn)定斑塊；硫酸氫氯吡格雷片75 mg，每日1次，抗血小板聚集；清除氧自由基(依達拉奉30 mg 每日2次)。若病人同時合并糖尿病、高血壓病、冠心病等，常規(guī)給予對癥治療。風(fēng)痰瘀阻型組在對照組常規(guī)對癥治療的基礎(chǔ)上加服芪參益氣滴丸(或鼻飼)，每次0.5 g，3次/日。氣虛血瘀型組在對照組常規(guī)對癥治療的基礎(chǔ)上加服芪參益氣滴丸(或鼻飼)，每次0.5 g，3次/日。3組均以14 d為1個療程，觀察1個療程后統(tǒng)計分析。

1.8 觀察指標(biāo) 安全指標(biāo)包括生命體征、血尿便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、凝血功能、血糖、血脂、心電圖、頭顱CT或MRI 等。療效指標(biāo)包括炎癥因子：IL-6、TNF-α、hs-CRP；美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)、日常生活活動能力量表(ADL)、中國腦卒中量表(CSS)。中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]標(biāo)準(zhǔn)進行評分。

1.9 臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[6]療效評定標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 各組炎癥因子濃度比較(見表1)

表1 各組治療前后血清IL-6、TNF-α、hs-CRP濃度比較(±s)

2.2 各組神經(jīng)功能量表評分比較(見表2)

表2 各組神經(jīng)功能量表評分比較(±s) 分

2.3 各組臨床療效比較(見表3)

表3 各組臨床療效比較

2.4 各組治療前后中醫(yī)證候積分評分比較(見表4)

表4 各組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 分

3 討 論

在腦梗死急性期，缺血區(qū)域的腦神經(jīng)細(xì)胞因缺血缺氧而啟動了神經(jīng)元受損的基因表達及其相應(yīng)產(chǎn)物的出現(xiàn)，使巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等釋放各種炎癥介質(zhì)，包括細(xì)胞因子、趨化因子、細(xì)胞黏附因子等，產(chǎn)生了持續(xù)的炎癥浸潤，從而介導(dǎo)了炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致一系列加重腦缺血損傷的后果，如損傷血腦屏障、血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起缺血再灌注損傷等[8]。

在炎癥級聯(lián)反應(yīng)過程中，炎癥因子諸如CRP、IL-6與TNF-α等扮演著重要角色。其中，TNF-α是腦損傷后出現(xiàn)的多向性細(xì)胞因子，其作用與炎癥反應(yīng)、血栓形成和血管反應(yīng)等有關(guān)，還能促使神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，加劇炎癥細(xì)胞浸潤和血腦屏障破壞，使腦梗死的容積增大，被認(rèn)為具有神經(jīng)毒作用[9]。IL-6是一種多態(tài)性蛋白，IL-6的過度表達可使凝血系統(tǒng)功能失衡，使血小板生成紊亂，血液高凝而促進血栓形成[10]。IL-6也可使血腦屏障破壞致神經(jīng)功能障礙。另一方面，IL-6也可導(dǎo)致由肝臟合成并釋放到血液中的CRP濃度升高，CRP是一種急性炎癥反應(yīng)蛋白，是炎癥反應(yīng)的一個重要標(biāo)志[11]，參加炎癥反應(yīng)，促進血管內(nèi)凝血，調(diào)節(jié)血管緊張素，血管通透性以及血管黏附分子的表達。同時還能促進IL-6的釋放，使白細(xì)胞聚集，形成炎癥浸潤，加速炎癥反應(yīng)進程。在缺血性腦梗死急性期hs-CRP的濃度較健康人群有顯著升高(P<0.05)[12]，且可作為急性腦梗死病人住院期間死亡、3個月死亡和殘疾的獨立危險因素，CRP越高，梗死面積越大，病情越嚴(yán)重。

有研究表明，在急性腦梗死后，hs-CRP、IL-6、TNF-α的水平越高，病人的腦梗死面積也越大，呈正相關(guān)關(guān)系[13-15]，上述3種炎癥因子濃度水平在發(fā)病第1天達峰值，隨后逐漸下降，在恢復(fù)期仍可高于正常水平，炎癥因子可作為療效觀察指標(biāo)，以反映急性期炎癥反應(yīng)輕重程度。

芪參益氣滴丸為國家三類新藥，由四味中藥組成，包括君藥黃芪、臣藥丹參、三七與佐使藥降香，全方具有益氣通脈、活血化瘀之效，可用于治療胸痹，屬于氣虛血瘀之證者。其中，君藥黃芪為治療氣虛血瘀型中風(fēng)之要藥，臣藥丹參、三七活血化瘀，佐使藥降香辛溫散通，氣味俱升，能攜君臣藥直達清竅，通脈開竅，助君臣之藥以通脈活血。

據(jù)國家“十五”科技攻關(guān)多中心臨床研究表明，芪參益氣滴丸在心肌梗死的二級預(yù)防有確切療效，效果與阿司匹林相當(dāng)[16]，能使血液黏度下降，防止血液中異常栓子的形成，降低hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎癥指標(biāo)水平，具有抑制炎癥反應(yīng)的作用。在治療冠心病、心力衰竭、慢性肺源性心臟病等方面體現(xiàn)出良好的作用[17]，根據(jù)中醫(yī)理論“異病同治”“心腦同治”的思想。本研究將該藥用于氣虛血瘀型及風(fēng)痰瘀阻型之急性缺血性中風(fēng)。觀察兩種證型病人血漿炎癥因子及神經(jīng)功能缺損癥狀，探討該藥是否具有抑制急性缺血性中風(fēng)的炎癥反應(yīng)及對神經(jīng)功能恢復(fù)有促進作用，從而擴展該藥的臨床應(yīng)用范圍。

本研究表明，芪參益氣滴丸對氣虛血瘀型、風(fēng)痰瘀阻型急性缺血性中風(fēng)病人，可降低急性缺血性腦卒中病人血漿中IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎癥指標(biāo)水平作用，并能改善中醫(yī)證候積分，對NIHSS評分、CSS評分、日常生活能力也有一定的改善作用，并能助促進神經(jīng)功能恢復(fù)，芪參益氣滴丸在改善中醫(yī)證候積分及提高臨床療效方面，在氣虛血瘀組優(yōu)于風(fēng)痰瘀阻及對照組，表明在中醫(yī)辨證論治指導(dǎo)下選用合適的中成藥具有較好的臨床療效。