血清葉酸、同型半胱氨酸與妊娠期高血壓疾病相關(guān)性研究

許雅娟，洪 騰，翟閃閃，柳 蕊，任利單，余艷茹，班彥杰，冉麗敏，胡璐璐

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)是妊娠與血壓升高伴隨的一組疾病，可導(dǎo)致全身多器官損害，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的主要原因，是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅母嬰健康的疾病。妊娠期高血壓疾病在我國(guó)的發(fā)病率為5%～12%[1]，病死率占孕產(chǎn)婦死亡總數(shù)的10%～16%[2]，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的第二大原因。近年來(lái),有研究[3]顯示葉酸、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)水平與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，可以用來(lái)預(yù)測(cè)心腦血管疾病的發(fā)生。HCY升高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,可能與妊娠期高血壓疾病的發(fā)病有關(guān)。孕期葉酸的絕對(duì)或相對(duì)不足或代謝障礙可以導(dǎo)致形成高HCY血癥。該研究通過(guò)測(cè)定妊娠期高血壓疾病患者血清葉酸、HCY水平，探討其與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系,期望為妊娠期高血壓疾病的防治提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1病例資料選取2016年3月～2017年7月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科住院診斷妊娠期高血壓疾病患者215例(觀察組)，年齡18～40歲，孕周在20周以后，診斷標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)樂(lè)杰主編的《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版[1]；選擇同期正常妊娠孕婦166例為對(duì)照組。所有研究對(duì)象既往均無(wú)原發(fā)性高血壓及其他原因引起的繼發(fā)性高血壓(腎病綜合征、腎上腺疾病等),無(wú)糖尿病病史，無(wú)肝臟、腎臟病史，無(wú)胃腸道等消化系統(tǒng)疾病，無(wú)血液病病史，入組孕婦均為單胎妊娠。

1.2研究方法采用直接化學(xué)發(fā)光法及酶法測(cè)定研究對(duì)象外周血血清葉酸、HCY水平；采用問(wèn)卷方式調(diào)查孕期規(guī)范化補(bǔ)充葉酸情況，根據(jù)是否規(guī)范化補(bǔ)充葉酸分為觀察組1(規(guī)范化補(bǔ)充葉酸)和觀察組2(未規(guī)范化補(bǔ)充葉酸)及對(duì)照組1(規(guī)范化補(bǔ)充葉酸)和對(duì)照組2(未規(guī)范化補(bǔ)充葉酸)，分別觀察各組血清葉酸、HCY水平。

規(guī)范化補(bǔ)充葉酸是指根據(jù)葉酸利用能力給予針對(duì)性補(bǔ)充葉酸，未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)孕婦自孕前3個(gè)月至孕3個(gè)月補(bǔ)充葉酸400 μg/d，低風(fēng)險(xiǎn)、中度及高度風(fēng)險(xiǎn)孕婦自孕前3個(gè)月起或收到檢查報(bào)告之日起至孕28周補(bǔ)充葉酸800 μg/d，孕28周后至分娩補(bǔ)充400 μg/d。

葉酸利用能力是指使用婦幼分子遺傳醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目專用采樣拭子采集研究對(duì)象口腔黏膜上皮細(xì)胞，用柱式抽提盒提取樣本DNA，采用Taqman-MGB探針對(duì)MTHFR基因C677T、A1298C和MTRR基因A66G三個(gè)位點(diǎn)分別進(jìn)行熒光定量PCR檢測(cè),根據(jù)各基因位點(diǎn)功能、純合、雜合及出現(xiàn)頻率，將葉酸利用能力風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)情況一般分為七級(jí)[4]，其中零級(jí)為未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，表明葉酸利用能力正常；一級(jí)和二級(jí)為低度風(fēng)險(xiǎn)，表明葉酸利用能力略差；三級(jí)、四級(jí)和五級(jí)為中度風(fēng)險(xiǎn)，表明葉酸利用能力較差；六級(jí)和七級(jí)為高度風(fēng)險(xiǎn)，表明葉酸利用能力很差。

2 結(jié)果

2.1兩組患者基礎(chǔ)資料的比較觀察組和對(duì)照組年齡、孕周、體質(zhì)量、身高比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 妊娠期高血壓疾病和正常孕婦的一般資料

2.2兩組血清葉酸、HCY水平比較及其相關(guān)性觀察組中血清葉酸水平低于對(duì)照組(P<0.05);觀察組血清HCY水平高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組血清HCY水平與血清葉酸水平(觀察組r=-0.389,P<0.05，對(duì)照組r=-0.356,P<0.05)均呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表2。

表2 妊娠期高血壓疾病和正常孕婦血清葉酸、HCY水平比較

2.3規(guī)范化補(bǔ)充葉酸對(duì)血清HCY水平影響觀察組規(guī)范化補(bǔ)充葉酸的比例19.53%低于對(duì)照組66.27%(P<0.05)；觀察組規(guī)范化補(bǔ)充葉酸血清葉酸水平高于未規(guī)范化補(bǔ)充組(P<0.05)，血清HCY低于未規(guī)范化補(bǔ)充組(P<0.05)；對(duì)照組組規(guī)范化補(bǔ)充血清葉酸水平高于未規(guī)范化補(bǔ)充組(P<0.05)，血清HCY低于未規(guī)范化補(bǔ)充組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

3 討論

妊娠期高血壓疾病是妊娠常見(jiàn)的并發(fā)癥。研究[5]表明HCY可使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致舒張血管物質(zhì)減少，而使血管擴(kuò)張性下降，可導(dǎo)致血壓升高，這可能是導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病發(fā)生的因素之一。高HCY是心腦血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2016年發(fā)布的《H型高血壓診斷與治療專家共識(shí)》[6]中指出，約有75%高血壓患者伴隨HCY增高，指南建議所有高血壓患者均進(jìn)行HCY檢測(cè)。張軍[7]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓疾病孕婦HCY濃度(28.23±1.54)μmol/L比正常孕晚期孕婦(11.23±0.29)μmol/L顯著升高。本研究中妊娠期高血壓疾病組HCY水平約為正常孕婦的2倍。

葉酸在體內(nèi)不能合成，需從體外補(bǔ)充，葉酸攝入不足或代謝障礙將影響HCY的代謝。葉酸為HCY代謝提供甲基，被認(rèn)為是目前高HCY血癥致病的潛在治療藥物之一[8]，且孕期使用安全。研究[9]報(bào)道葉酸對(duì)HCY導(dǎo)致的胎盤血管損傷有保護(hù)作用，妊娠中期口服含葉酸維生素可降低子癇前期發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中正常妊娠組，規(guī)范化補(bǔ)充葉酸血清葉酸水平較高，血清HCY較低，未規(guī)范化補(bǔ)充組血清葉酸較低，血清HCY較高，且兩者呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明孕期規(guī)范化補(bǔ)充葉酸可降低HCY水平，防止發(fā)生高HCY血癥，可作為預(yù)防妊娠期高血壓發(fā)生的措施。

MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G是蛋氨酸循環(huán)過(guò)程中的關(guān)鍵酶，MTHFR、MTRR 發(fā)生雜合突變可顯著降低MTHFR活性。這三個(gè)位點(diǎn)的基因多態(tài)性造成對(duì)葉酸的利用能力存在差異[10]，影響蛋氨酸循環(huán)過(guò)程關(guān)鍵酶的活性，表現(xiàn)為HCY水平存在差異，孕期應(yīng)根據(jù)葉酸利用能力給予個(gè)體化補(bǔ)充葉酸。本研究顯示妊娠期高血壓疾病組中規(guī)范化補(bǔ)充與未規(guī)范化補(bǔ)充比較，血清葉酸水平較高，血清HCY水平較低，說(shuō)明規(guī)范化補(bǔ)充葉酸，可增加血清葉酸的濃度，預(yù)防HCY水平升高，可能對(duì)妊娠期高血壓疾病的發(fā)生起到預(yù)防作用。正常妊娠組規(guī)范化補(bǔ)充葉酸的比例(66.27%)高于妊娠期高血壓疾病組(19.53%)，有研究[11]報(bào)道河南地區(qū)孕期女性葉酸利用能力存在風(fēng)險(xiǎn)的約占73.28%，孕期需要增加葉酸補(bǔ)充量，而在隨訪中發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者僅孕早期預(yù)防性補(bǔ)充0.4 mg葉酸，所以應(yīng)加強(qiáng)孕前和孕期補(bǔ)充葉酸的宣傳和指導(dǎo)，增強(qiáng)孕期規(guī)范化補(bǔ)充葉酸的認(rèn)識(shí)，是預(yù)防妊娠期高血壓疾病發(fā)生的一個(gè)保護(hù)措施。

表3 規(guī)范化補(bǔ)充葉酸與未規(guī)范化補(bǔ)充葉酸對(duì)血清葉酸、HCY水平影響