基于COX回歸的血液透析死亡風(fēng)險模型研究

鄭培豪 李智 綦小蓉

摘 要：血液透析技術(shù)是針對終末期腎病最常用的治療手段。為了對患者死亡風(fēng)險作出預(yù)測，便于醫(yī)生更有針對性地治療，很多學(xué)者提出了各式各樣的死亡風(fēng)險預(yù)測模型，但是這些模型大多是基于歐美人群建立的。為此提出新的適用于我國血液透析患者的死亡風(fēng)險預(yù)測模型，并引入哈佛癌癥指數(shù)法，對血液透析死亡風(fēng)險進(jìn)行等級量化，讓醫(yī)生更加直觀地了解患者風(fēng)險，更好地對不同風(fēng)險的患者進(jìn)行管理。經(jīng)過ROC曲線驗證，該預(yù)測模型的預(yù)測能力和準(zhǔn)確率較高。

關(guān)鍵詞：血液透析；死亡風(fēng)險預(yù)測模型；哈佛癌癥指數(shù)法；等級量化

DOI：10.11907/rjdk.173303

中圖分類號：TP319

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-7800（2018）006-0142-04

Abstract：The hemodialysis （HD） technique is the most commonly used treatment for end-stage renal disease. Various risk prediction models for death have been built to help doctors make more effective treatment， but most of these models are based on European and American population.Therefore， this paper proposes a new prediction model of hemodialysis death risk for Chinese patients， which employs the Harvard Cancer Index to quantify the risk of death from hemodialysis and make doctors more intuitively understand the patients risks so as to treat patients of different risk levels more effectively. Through the ROC curve validation， it proves that the predictive model has high prediction and accuracy rate.

Key Words：hemodialysis； prediction model of death risk； Harvard Cancer Index； rank quantification

0 引言

血液透析技術(shù)是針對終末期腎病的主要治療手段，其技術(shù)已有很大進(jìn)步，HD患者死亡率也逐漸降低，并且有學(xué)者提出一種基于K均值和關(guān)聯(lián)規(guī)則的慢性腎病透析時機(jī)預(yù)測方法。該方法克服了過擬合局限，得到了透析時機(jī)預(yù)測規(guī)則，并實現(xiàn)了精準(zhǔn)預(yù)測[1]，但是患者的死亡風(fēng)險仍不容小覷[2-4]。在美國已經(jīng)接受透析治療的患者中，2003-2012年的年死亡率非常高，達(dá)到160‰人年，遠(yuǎn)超過美國平均死亡率（8.45‰人年）[5]。在歐洲接受透析治療的患者中，每年的死亡率也非常高，達(dá)到192‰人年，高出普通人群16倍[6]。北京市2006-2010年的數(shù)據(jù)顯示，血液透析患者死亡率在47.8‰～76.8‰人年[7]，而北京市總死亡率為4.31‰人年[8]。心血管合并癥、感染、猝死等都是HD患者的主要死亡原因[9-10]。風(fēng)險預(yù)測模型作為一種數(shù)學(xué)模型用來預(yù)測終點事件發(fā)生幾率，目前已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如查爾森合并癥指數(shù)（Charlson Comorbidity Index，CCI）[11]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動度評分（SLEDAI）[12]、EuroSCORE II心臟手術(shù)風(fēng)險預(yù)測模型[13]等。Mauri等[14]利用Logistic回歸確定透析一年后死亡風(fēng)險因素，并設(shè)計、驗證了預(yù)后模型量化每個血液透析患者死亡風(fēng)險，結(jié)果表明，一年后死亡率占總研究人數(shù)的16.5%。Floege J等[15]利用Cox回歸建立風(fēng)險預(yù)測模型，再利用馬爾科夫鏈處理缺失數(shù)據(jù)，從而建立歐洲某地區(qū)血液透析患者1年和2年后死亡風(fēng)險得分預(yù)測模型。Wagner等[16]利用Cox回歸風(fēng)險模型，預(yù)測英國血液透析患者3年后的死亡風(fēng)險。

本文提出針對中國血液透析患者死亡風(fēng)險預(yù)測模型，并且引入哈佛癌癥指數(shù)法，以便醫(yī)生通過該模型對處于不同風(fēng)險等級的患者作出更有針對性的治療。

1 基本原理與方法

1.1 實驗數(shù)據(jù)

本文數(shù)據(jù)集選取自成都某醫(yī)院腎內(nèi)科2013-2015年275例血液透析患者的實驗室檢查數(shù)據(jù)（將275名血液透析患者隨機(jī)分成訓(xùn)練組200例，占總體72.7%和驗證組75例，占總體27.3%），包括患者性別（Sex）、年齡（Age）、平均動脈壓（BP）、白蛋白（Alb）、血紅蛋白（Hb）、甘油三酯（TG）、血總鈣（Ca）、磷（P）、甲狀旁腺素（PTH）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL_C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL_C）、腎小球濾過率（GFR）總共13個指標(biāo)。各研究變量定義及取值見表1。

1.2 基本原理

1.2.1 Cox回歸

Cox回歸是一個用于生存分析的半?yún)?shù)模型，目的是找出影響生存的危險因素，在醫(yī)學(xué)中常用于腫瘤和其它疾病的預(yù)后分析。

當(dāng)不存在其它因素影響時，h-0（t）表示t時刻風(fēng)險率。當(dāng)存在其它因素影響時，h（t）表示t時刻風(fēng)險率。將Logistic回歸模型中的p/（1-p）用死亡風(fēng)險率比h（t）/h-0（t）代替即可得到Cox回歸模型。

1.2.2 受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）

利用驗證組數(shù)據(jù)驗證得到風(fēng)險預(yù)測模型，繪制ROC曲線。ROC下面的面積大于0.8為優(yōu)秀，0.7～0.8為中等，0.6～0.7為差，小于0.5無意義。同時通過截斷點計算模型的靈敏度和特異性。

1.2.3 哈佛癌癥風(fēng)險指數(shù)法

哈佛癌癥風(fēng)險指數(shù)法是哈佛大學(xué)根據(jù)美國流行病學(xué)資料開發(fā)的一種評估方法，該方法起初主要用于腫瘤風(fēng)險預(yù)測[17]。該方法主要基于流行病學(xué)數(shù)據(jù)及研究資料，量化各個風(fēng)險因素與疾病發(fā)病率之間的關(guān)系，最終將患者按照疾病發(fā)病風(fēng)險大小劃分成7個等級，即從“很低”到“非常高”。哈佛癌癥指數(shù)法設(shè)計的目的在于鼓勵個人改變影響危險因素發(fā)生的行為，從而達(dá)到疾病預(yù)防目的。如今，以哈佛癌癥指數(shù)法為基礎(chǔ)構(gòu)建的疾病發(fā)病風(fēng)險預(yù)測模型已被用于臨床實踐，且在實際應(yīng)用中對于鼓勵個人改變影響某些風(fēng)險因素出現(xiàn)的行為起了關(guān)鍵作用[11]。

1.3 模型建立流程

在Cox回歸模型構(gòu)建前需要考慮因素之間的共線性問題，當(dāng)多重共線性問題存在于各因素之間時，需將上述指標(biāo)進(jìn)行共線性診斷，如表2所示。

從表2可以看出，各臨床變量方差膨脹因子（VIF）均小于5，容差（Tolerance，Tol）均大于0.2，說明上述臨床變量之間不存在明顯共線性關(guān)系，可對各臨床變量作Cox回歸分析。

1.3.1 單因素分析

以血液透析患者存活時間和結(jié)局為分析變量，以數(shù)據(jù)集中性別、年齡、平均動脈壓等13個因素為自變量，對275例樣本進(jìn)行單因素Cox回歸分析，檢驗水準(zhǔn)為0.10，規(guī)定P<0.10有統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.10則沒有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果如表3所示。結(jié)果表明：有統(tǒng)計學(xué)意義的自變量包括性別、年齡、血總鈣、甲狀旁腺素、低密度脂蛋白膽固醇。

1.3.2 多因素分析

根據(jù)1.3.1的結(jié)果，將具有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床變量引入多因素Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，進(jìn)入多因素分析最低標(biāo)準(zhǔn)為0.10，排除標(biāo)準(zhǔn)為0.15，結(jié)果如表4所示。

由結(jié)果可以看出，表中5個臨床變量都不同程度地影響血液透析患者死亡事件的發(fā)生，其中性別的相對危險度為0.776，說明女性患者死亡風(fēng)險是男性患者死亡風(fēng)險的0.776倍，年齡的相對危險度為1.521，說明高齡患者死亡風(fēng)險是中、青年患者死亡風(fēng)險的1.521倍。鈣的相對危險度為0.814，說明鈣正?；颊咚劳鲲L(fēng)險是鈣異?；颊咚劳鲲L(fēng)險的0.814倍。甲狀旁腺素的相對危險度為0.831，說明正常甲狀旁腺素患者死亡風(fēng)險是甲狀旁腺素非正?；颊咚劳鲲L(fēng)險的0.831倍。低密度脂蛋白膽固醇的相對危險度為1.326，說明低密度脂蛋白膽固醇異?；颊咚劳鲲L(fēng)險是低密度脂蛋白膽固醇正常患者死亡風(fēng)險的1.326倍。

1.4 血液透析患者死亡風(fēng)險等級量化研究

哈佛癌癥風(fēng)險指數(shù)法，是將影響疾病發(fā)病的風(fēng)險因素相對危險度值轉(zhuǎn)換成危險分?jǐn)?shù)，并根據(jù)危險分?jǐn)?shù)對疾病進(jìn)行等級劃分的一種方法。引入哈佛癌癥風(fēng)險指數(shù)法對血液透析患者死亡風(fēng)險等級進(jìn)行量化，以血液透析患者死亡為結(jié)局變量，以上述與死亡風(fēng)險有關(guān)的風(fēng)險因素包括性別、年齡、血總鈣異常、低密度脂蛋白膽固醇異常、甲狀旁腺素異常為影響變量，構(gòu)建血液透析患者死亡風(fēng)險等級指數(shù)。各研究變量定義及賦值如表5所示。

1.4.1 哈佛癌癥風(fēng)險指數(shù)法

基于哈佛癌癥風(fēng)險指數(shù)法，建立血液透析死亡風(fēng)險等級指數(shù)步驟如下：

①基于1.3節(jié)得出的血液透析患者風(fēng)險因素，確定其相對危險度（RR）值大?。虎趯⒏魑ｋU因素的相對危險度值根據(jù)危險分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)換為危險分?jǐn)?shù)；③確定影響疾病發(fā)生的風(fēng)險因素在總?cè)巳褐谐霈F(xiàn)的概率；④根據(jù)公式計算血液透析患者平均風(fēng)險分?jǐn)?shù)，其公式定義為：平均風(fēng)險分?jǐn)?shù)=∑（每個風(fēng)險因素出現(xiàn)率×每個風(fēng)險因素的危險分?jǐn)?shù)）⑤根據(jù)表5和表6計算每個血液透析患者死亡風(fēng)險得分值；⑥計算每個血液透析患者危險分?jǐn)?shù)與人群平均危險分?jǐn)?shù)的比值R；⑦根據(jù)表5和表7將每個血液透析患者根據(jù)死亡風(fēng)險水平進(jìn)行等級劃分，從表7可知，患者死亡風(fēng)險水平可從很低到很高劃分為7個等級。

1.4.2 血液透析患者死亡風(fēng)險指數(shù)構(gòu)建

（1）主要風(fēng)險因素及其相對風(fēng)險大小。基于1.3節(jié)研究結(jié)果，確定與血液透析患者死亡風(fēng)險有關(guān)的風(fēng)險因素相對危險度大小如表8所示。根據(jù)表5和表6將血液透析患者各個死亡風(fēng)險因素轉(zhuǎn)換成具體的危險分?jǐn)?shù)。轉(zhuǎn)換結(jié)果表明，性別、年齡、血總鈣、甲狀旁腺素、低密度脂蛋白膽固醇對應(yīng)的危險分?jǐn)?shù)分別為5分、10分、5分、5分和5分。

（2）計算血液透析人群平均風(fēng)險分?jǐn)?shù)。根據(jù)實驗數(shù)據(jù)集及文獻(xiàn)資料，計算影響血液透析患者死亡的各危險因素在人群中平均暴露率，取值如表5和表8所示。根據(jù)平均風(fēng)險分?jǐn)?shù)計算公式：

平均風(fēng)險分?jǐn)?shù)=∑（每個風(fēng)險因素出現(xiàn)率×每個風(fēng)險因素的危險分?jǐn)?shù)），經(jīng)過計算可得血液透析患者平均風(fēng)險分?jǐn)?shù)為10.62，取整值為11。

（3）血液透析患者死亡風(fēng)險等級劃分。首先計算每個血液透析患者死亡風(fēng)險分?jǐn)?shù)與平均風(fēng)險分?jǐn)?shù)的比值R，然后根據(jù)表5和表7將血液透析患者按照死亡風(fēng)險水平劃分成相應(yīng)的等級。

2 實驗分析

2.1 實驗結(jié)果

將構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型應(yīng)用于驗證組進(jìn)行檢驗，繪制ROC曲線，如圖1所示。ROC曲線下的面積為0.734，95%CI（0.618～0.850），靈敏度為0.860，特異度為0.652，說明這個預(yù)測模型的預(yù)測能力和準(zhǔn)確率比較好。

根據(jù)數(shù)據(jù)集，計算血液透析患者死亡人數(shù)與風(fēng)險等級之間的關(guān)系，從而對基于哈佛癌癥風(fēng)險指數(shù)法構(gòu)建的血液透析患者死亡風(fēng)險等級指數(shù)進(jìn)行檢驗。不同風(fēng)險等級血液透析患者分布情況如表9所示，根據(jù)哈佛癌癥風(fēng)險指數(shù)法將患者按照死亡風(fēng)險等級分成4個等級：較低風(fēng)險、一般風(fēng)險、高風(fēng)險、較高風(fēng)險。不同血液透析死亡風(fēng)險等級中評估對象的死亡情況如圖2所示，從圖中可以看出，血液透析患者死亡風(fēng)險等級指數(shù)越高，血液透析患者死亡人數(shù)越多。由此可知，血液透析患者死亡風(fēng)險等級指數(shù)具有一定的準(zhǔn)確性，并且在血液透析患者死亡風(fēng)險等級評估中具有一定的應(yīng)用價值。

3 結(jié)語

本文針對血液透析患者死亡率一直保持較高水平的問題，提出新的死亡風(fēng)險預(yù)測模型，并對血液透析患者死亡風(fēng)險等級進(jìn)行了量化研究。首先說明數(shù)據(jù)來源，然后對血液透析患者進(jìn)行了死亡風(fēng)險預(yù)測，并用ROC曲線驗證。結(jié)果表明，該預(yù)測模型的預(yù)測能力和準(zhǔn)確率較高，最后引入哈佛癌癥風(fēng)險指數(shù)法對血液透析患者死亡風(fēng)險等級量化，按照不同風(fēng)險等級對患者進(jìn)行等級劃分。為了評估血液透析患者死亡風(fēng)險指數(shù)的預(yù)測能力，對275例樣本進(jìn)行驗證。結(jié)果表明，死亡風(fēng)險等級指數(shù)越高，血液透析患者死亡人數(shù)越多。由此可見，本文設(shè)計的血液透析患者死亡風(fēng)險等級指數(shù)具有一定的準(zhǔn)確性，并在血液透析患者死亡風(fēng)險等級評估中具有一定的應(yīng)用價值。

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（責(zé)任編輯：江 艷）