帕羅西汀聯(lián)合阿立哌唑治療強(qiáng)迫癥有效性和安全性的臨床療效研究

任衛(wèi)國，張德倫，宋娟，陳林

(南充市精神衛(wèi)生中心，1.藥劑科；2.心身科，四川 南充 637000)

強(qiáng)迫癥是臨床常見的一種精神疾病，主要表現(xiàn)為強(qiáng)迫行為、強(qiáng)迫沖動(dòng)、強(qiáng)迫觀念等癥狀。流行病學(xué)研究顯示，正常人群的強(qiáng)迫癥總發(fā)生率約為1.5%～2.7%，其終身罹患率接近5%[1]。目前，強(qiáng)迫癥發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與遺傳、生化、心理、社會(huì)等多種因素均有一定關(guān)系[2]。強(qiáng)迫癥臨床根治難度大，目前尚無特效藥物治療，臨床一般采用鹽酸氯米帕明或SSRI類藥物進(jìn)行治療，盡管采取足劑量、足療程的治療方案，依然有部分患者難以獲得滿意的臨床療效。研究發(fā)現(xiàn)，在強(qiáng)迫癥患者中應(yīng)用一線藥物SSRI類藥物治療時(shí)，僅可使50%強(qiáng)迫癥患者改善一半癥狀[3]。近年來，有學(xué)者提出使用新型選擇性5-羥色胺聯(lián)合非典型抗精神病藥治療強(qiáng)迫癥，治療效果好，且用藥安全性較高[4]。本研究分析了帕羅西汀聯(lián)合阿立哌唑治療強(qiáng)迫癥有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南充市精神衛(wèi)生中心2016年1月至2017年1月收治的84例患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷符合精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)( 第4 版)(DSM-Ⅳ)中有關(guān)強(qiáng)迫癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥18 歲；(3)病程半年以上；(4)有能力表達(dá)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性強(qiáng)迫癥；(2)具有強(qiáng)迫性人格；(3)有腦器質(zhì)性疾病病史者；(4)哺乳期、妊娠期；(5)藥物及酒精依賴；(6)嚴(yán)重軀體疾病或情緒紊亂。所有入選病例均征得患者及其家屬的知情同意，并簽署知情同意書。入選84例患者年齡18～62歲，平均( 32.62±6.26)歲；平均受教育(12.66±3.28)年；平均病程( 9.68±6.26)個(gè)月。將入院患者數(shù)表法隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，每組42例，對(duì)兩組患者的一般資料進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) ，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 方法

所有患者給予2周洗脫期。對(duì)照組給予帕羅西汀片，劑量40 mg/d；同時(shí)給予維生素C片0.1 g/d，用作安慰劑。研究組給予帕羅西汀聯(lián)合阿立哌唑治療，其中，帕羅西汀的治療方法和對(duì)照組相同，阿立哌唑則每次5 mg，每天1次，兩組均規(guī)范治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組強(qiáng)迫癥療效、不良反應(yīng)、干預(yù)前后患者強(qiáng)迫量表Y-BOCS評(píng)分。

顯效：癥狀消失，強(qiáng)迫量表Y-BOCS評(píng)分降幅達(dá)到90%以上；有效：癥狀改善，強(qiáng)迫量表Y-BOCS評(píng)分降幅達(dá)到50%～90%；無效：癥狀無明顯改善，強(qiáng)迫量表Y-BOCS評(píng)分降幅低于50%。強(qiáng)迫癥療效為顯效、有效百分率之和[5]。

不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及評(píng)定：治療前、后對(duì)患者進(jìn)行血、尿、糞常規(guī)，肝、腎功能，血糖、血脂、電解質(zhì)，心電圖等檢查，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者用藥過程中出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，并做好相關(guān)記錄。采用副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定兩組患者治療過程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，以>2分定義為有該項(xiàng)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本次研究數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件統(tǒng)計(jì)，組間比較計(jì)量資料用t檢驗(yàn)、計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，其P<0.05 表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)后兩組患者強(qiáng)迫癥療效比較

經(jīng)過干預(yù)治療后，兩組患者臨床癥狀均有不同程度的好轉(zhuǎn)，其中，研究組治療效果要明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 干預(yù)后兩組患者強(qiáng)迫癥療效比較(n)

2.2 干預(yù)前后患者強(qiáng)迫量表Y-BOCS評(píng)分比較

干預(yù)前兩組強(qiáng)迫量表Y-BOCS評(píng)分相近(P>0.05)；干預(yù)后聯(lián)用組強(qiáng)迫量表Y-BOCS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 干預(yù)前后患者強(qiáng)迫量表Y-BOCS評(píng)分比較

#P<0.05，組內(nèi)干預(yù)前后比較； *P<0.05，兩組間干預(yù)后比較。

2.3 兩組患者TESS評(píng)分與不良反應(yīng)比較

治療8 周末TESS評(píng)分，對(duì)照組為(2.58±1.03)分， 研究組為(2.62±0.86)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組不良反應(yīng)為便秘3例，嗜睡2例，口干、出汗、惡心各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.05%；研究組不良反應(yīng)為便秘、錐體外系反應(yīng)、失眠各2例，嗜睡、口干、頭痛各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.43%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組不良反應(yīng)程度均較輕微，患者可耐受。

3 討論

強(qiáng)迫癥是臨床常見神經(jīng)精神疾病，近年來統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)提示強(qiáng)迫癥發(fā)病率不斷攀升，在15～44歲中青年人群中發(fā)生率高，可對(duì)其正常生長發(fā)育、工作和生活產(chǎn)生不良影響，甚至可對(duì)社會(huì)和他人造成危害，需引起重視，及時(shí)治療。專家認(rèn)為大腦皮質(zhì)—紋狀體—丘腦—皮質(zhì)環(huán)路功能異常是強(qiáng)迫癥的核心病理基礎(chǔ)[6]，該環(huán)路的主要神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)異常是引起強(qiáng)迫癥的關(guān)鍵所在。腦干縫際核群發(fā)出5-HT能纖維投射至基底節(jié)，抑制DA能活性；當(dāng)5-HT能纖維投射不足時(shí)，基底節(jié)DA能脫抑制性興奮，即引起強(qiáng)迫癥[7]。因此，圍繞該機(jī)制的5-HT能、DA能系統(tǒng)失衡即為抗強(qiáng)迫治療藥物的主要靶標(biāo)。傳統(tǒng)治療強(qiáng)迫癥的首選藥物是三環(huán)類抗抑郁藥，但由于其副作用大，患者耐受差，限制了其應(yīng)用。近年來，5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)已被廣泛應(yīng)用,成為強(qiáng)迫癥的治療一線藥物。但臨床在治療過程中發(fā)現(xiàn)，即使給予SSRIs類藥物的充分治療仍有50%的患者強(qiáng)迫癥狀難以完全控制。研究發(fā)現(xiàn)，非典型抗精神病藥藥阻斷DA D2受體，有較好的抗強(qiáng)迫作用，輔助SSRIs類藥物治療時(shí)效果明顯；難治性強(qiáng)迫癥在使用兩種SSRIs類藥物無效的情況下聯(lián)合非典型抗精神病藥治療時(shí)有1/3的患者癥狀明顯改善[8]。Mojsa-Kaja等[9]研究表明，在治療強(qiáng)迫癥中輔助非典型抗精神病藥物能顯著增強(qiáng)臨床療效，其中以新型非典型抗精神病藥物阿立哌唑?yàn)榇怼?/p>

帕羅西汀屬于高選擇性SSRIs，能有效抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前神經(jīng)元5-羥色胺再攝取，通過調(diào)節(jié)突觸間隙的5-羥色胺濃度，對(duì)緩解強(qiáng)迫癥效果確切，口服吸收好，不良反應(yīng)相對(duì)較少，是臨床治療強(qiáng)迫癥的首選藥物之一[4]。阿立哌唑?qū)儆诜堑湫偷男滦涂咕癫∴愌苌?，是目前惟一獲美國FDA批準(zhǔn)的多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑( DSS)。阿立哌唑不但能部分激動(dòng)多巴胺D2受體，而且也是5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑和5-HT2A受體的拮抗劑，但對(duì)膽堿能毒蕈堿樣M受體無明顯親和力，因此不良反應(yīng)相對(duì)較少。通過研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑通過調(diào)節(jié)5-HT2c、5-HT1A、多巴胺D2系統(tǒng)之間的相互作用，維持DA和5-HT系統(tǒng)之間的平衡而發(fā)揮治療強(qiáng)迫癥的作用[10]。兩藥聯(lián)合可發(fā)揮顯著協(xié)同增效作用[11]。本研究發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)合治療的研究組總有效率(92.86%)，明顯高于單藥治療的對(duì)照組(71.43%)；研究組Y-BOCS評(píng)分(4.71±0.32)分明顯低于對(duì)照組(12.29±0.69)分；表明研究組對(duì)疾病治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究顯示，研究組和對(duì)照組不良反應(yīng)癥狀均較輕微，均能自行緩解或通過相應(yīng)處理后得到有效緩解，對(duì)治療過程及患者病情進(jìn)展均無影響；同時(shí)顯示兩組在治療過程中藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率、類型及嚴(yán)重程度均無明顯差異(P>0.05)。以上數(shù)據(jù)證實(shí)此兩種藥物合用能相互作用，相互影響、促進(jìn)，從而提高治療效果，有效改善患者強(qiáng)迫癥，同時(shí)用藥安全性高、不良反應(yīng)少。

同時(shí)有研究表明[12]，常規(guī)劑量鹽酸帕羅西汀聯(lián)合小劑量阿立哌唑(2.5～5 mg/d)改善強(qiáng)迫癥狀效果更好，而與較大劑量阿立哌唑(≧7.5 mg/d) 聯(lián)用其療效反而與單用鹽酸帕羅西汀治療相當(dāng)甚至更低，未顯示有增效作用。且與大劑量阿立哌唑聯(lián)用不良反應(yīng)會(huì)相應(yīng)增加。目前出現(xiàn)這一現(xiàn)象的機(jī)制還尚不明確。因此，臨床在使用過程中應(yīng)注意兩藥劑量的選擇。

另外，有報(bào)道顯示，在聯(lián)用阿立哌唑的治療過程中可能出現(xiàn)嚴(yán)重的的不良反應(yīng)，如：糖脂代謝異常、QTc延長、強(qiáng)迫癥狀加重、嚴(yán)重肌張力障礙等[13-14]。本次研究未監(jiān)測(cè)到以上嚴(yán)重不良反應(yīng)可能與本研究樣本量較小、觀察周期較短，同時(shí)以上嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率較低等有關(guān)。雖然各項(xiàng)研究顯示聯(lián)合阿立哌唑治療過程中的不良反應(yīng)較少，發(fā)生率較低，同時(shí)多數(shù)不良反應(yīng)癥狀不重，大多為頭暈、焦慮等，并且大多在治療早期出現(xiàn)，通過相應(yīng)的藥物進(jìn)行治療后能有效緩解[15]；但在臨床治療過程中仍需密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，特別警惕嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究存在一定不足：納入的原始研究中納入的樣本量較小，研究時(shí)間較短；病例納入及分組時(shí)未按病情的嚴(yán)重程度(躁狂癥的分型)進(jìn)行細(xì)分并分別對(duì)照研究；試驗(yàn)設(shè)計(jì)僅對(duì)研究前、后患者的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)分析，未對(duì)患者治療過程中各個(gè)階段進(jìn)行變量分析，未納入治療后對(duì)患者進(jìn)行跟蹤隨訪情況；因此可能對(duì)結(jié)果的全面性產(chǎn)生一定偏倚性影響。但本研究對(duì)臨床治療過程中的關(guān)鍵性問題進(jìn)行了研究分析，故結(jié)果仍具有一定代表性，可為臨床用藥提供一定的參考。

綜上所述，帕羅西汀聯(lián)合阿立哌唑治療強(qiáng)迫癥，可有效改善強(qiáng)迫癥狀，改善預(yù)后，且聯(lián)合用藥未增加不良事件，安全性較高，值得推廣。