華蟾素聯(lián)合TP方案對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能的影響及預(yù)后研究

王海琴，莫偉強(qiáng)，曹達(dá)魁，鈕月英，唐娟

嘉興市第二醫(yī)院，浙江 嘉興 314001

肺癌作為常見的臨床惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺癌是目前最常見的癌癥，也是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌發(fā)病率的70%～80%，其治療仍以手術(shù)切除、放療、化療為主。近年來(lái)，中醫(yī)在癌癥治療中提高免疫力、改善患者生存質(zhì)量、減少放化療毒副作用等效果，逐漸受到研究者的重視。華蟾素是提取干蟾皮中的脂溶性成分而成的中成藥制品，在中晚期腫瘤治療中，發(fā)揮清熱解毒、消腫止痛的功效。本研究采用華蟾素注射液靜滴聯(lián)合化療的方法，探索中西醫(yī)結(jié)合療法對(duì)老年晚期NSCLC患者的免疫功能影響，并對(duì)預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行分析?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入2015年1月—2016年12月來(lái)本院住院治療的老年晚期NSCLC患者77例。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為2組。聯(lián)合治療組38例，平均年齡(68.21±4.26)歲；男20例，女18例；腺癌27例，鱗癌11例；臨床分期Ⅲ期13例，Ⅳ期25例。對(duì)照組39例，平均年齡(67.73±5.82)歲；男23例，女16例；腺癌26例，鱗癌13例；臨床分期Ⅲ期11例，Ⅳ期28例。聯(lián)合治療組胸水13例，對(duì)照組胸水14例。2組一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)X線或CT臨床診斷為原發(fā)性支氣管肺癌，并符合下列條件患者：經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)為腺癌、鱗癌、腺鱗癌者；KPS評(píng)分≥60分，估計(jì)生存期≥3個(gè)月；Ⅲb～Ⅳ期患者；經(jīng)一線治療后入院的患者；血常規(guī)、心肝腎功能在正常范圍；年齡≥65周歲；自愿參加本研究并簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 臨床資料不全者；患有心、肝、腎疾病較為嚴(yán)重，或功能嚴(yán)重障礙者；精神病患者；正進(jìn)行放化療等治療，或末次放化療結(jié)束不足1個(gè)月者；正在參加其他藥物試驗(yàn)；對(duì)化療藥物過(guò)敏者。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《非小細(xì)胞肺癌NCCN指南》中的相關(guān)指標(biāo)：包括腫瘤大小、侵犯范圍(胸膜、支氣管)、病理分期分型、手術(shù)切緣是否足夠以及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 采用順鉑(TP)化療方案：第1天靜脈滴注紫杉醇注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司)，每次175mg/m2。順鉑注射液(南京制藥廠有限公司)，每次25mg/m2，分1～3天靜脈滴注，21天為1個(gè)周期，2個(gè)周期后進(jìn)行指標(biāo)檢測(cè)及隨訪觀察。

2.2 聯(lián)合治療組 采用華蟾素注射液(安徽華潤(rùn)金蟾藥業(yè)股份有限公司)聯(lián)合TP化療方案：華蟾素注射液20mL溶于5%的葡萄糖注射液500mL中靜脈滴注，每天1次，連用28天；同時(shí)采用TP方案化療，用法、劑量同前。

以28天為1療程，2療程后進(jìn)行指標(biāo)檢測(cè)及隨訪觀察。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) 2組患者治療前及治療2個(gè)周期(治療后)分別留取空腹靜脈血，采用流式細(xì)胞儀分析外周血中自然殺傷細(xì)胞(naturalkiller cell，NK)、CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和CD4+/CD8+比值，并對(duì)其進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)患者免疫功能的變化。生存質(zhì)量通過(guò)評(píng)估患者疼痛分級(jí)、化療期間毒副作用及KPS評(píng)分的變化進(jìn)行判斷。采用疼痛分級(jí)法對(duì)疼痛進(jìn)行評(píng)估：無(wú)疼痛為0分，輕微疼痛為1～3分，中度疼痛為4～6分，劇烈疼痛為7分以上；由疼痛轉(zhuǎn)為無(wú)痛為CR，中度疼痛轉(zhuǎn)為輕微疼痛為PR，疼痛無(wú)變化為NC，有效為CR+PR。根據(jù)體力狀況，KPS評(píng)分如下：正常，無(wú)癥狀和體征(100分)；能進(jìn)行正?；顒?dòng)，有輕微癥狀和體征(90分)；勉強(qiáng)可進(jìn)行正常活動(dòng)，有一些癥狀或體征(80分)；生活可自理，但不能維持正常生活工作(70分)；生活能大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助(60分)；常需人照料(50分)；生活不能自理，需要特別照顧和幫助(40分)；生活嚴(yán)重不能自理(30分)；病重，需要住院和積極的支持治療(20分)；重危，臨近死亡(10分)；死亡(0分)。根據(jù)WHO《抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》，觀察2組患者化療期間的消化道反應(yīng)、肝腎功能、血液系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)等，評(píng)價(jià)患者化療毒副作用。隨訪1年，每月1次，以電話、上門面訪、門診、信函等形式，統(tǒng)計(jì)各組患者的1年生存率。并統(tǒng)計(jì)2組患者的性別、病理、分期、治療前的KPS評(píng)分、是否合并胸水、組別情況，進(jìn)行預(yù)后相關(guān)因素分析。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用IBMSPSS Statistics19.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料：組間治療前后均數(shù)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間均數(shù)的相互比較采用t檢驗(yàn)，組間不符合正態(tài)性分布者則采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，有序等級(jí)資料用Ridit檢驗(yàn)。采用乘積極限法(Kaplan-Meier)進(jìn)行單因素生存分析，統(tǒng)計(jì)各組1年生存率，并通過(guò)Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存率曲線比較。

4 研究結(jié)果

4.1 2組免疫指標(biāo)比較 見表1。治療2個(gè)周期后，對(duì)照組治療前后免疫指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，聯(lián)合治療組免疫指標(biāo)與治療前以及對(duì)照組治療后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 2組免疫指標(biāo)比較(±s)

表1 2組免疫指標(biāo)比較(±s)

與對(duì)照組治療后比較，①P＜0.05；與本組治療前比較，②P＜0.05

組 別聯(lián)合治療組n時(shí) 間治療前治療后治療前治療后38對(duì)照組39 NK(%)13.6±4.52 21.2± 3.86①②14.1±5.77 13.8±4.28 CD3+(%)66.5±7.37 70.1± 8.25①②65.8±8.91 61.9±6.86 CD4+(%)37.3±6.46 46.4± 7.39①②38.7±6.58 35.2±8.17 CD8+(%)29.7±7.16 28.5±8.73 30.2±6.16 29.6±7.54 CD4+/CD8+1.33±0.27 1.69± 0.18①②1.29±0.32 1.18±0.25

4.2 2組疼痛緩解程度比較 見表2。治療后，聯(lián)合治療組疼痛緩解有效率為71.1%，高于對(duì)照組48.7%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 2組疼痛緩解程度比較 例(%)

4.3 2組化療期間毒副作用比較 見表3。聯(lián)合治療組在白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板減少以及胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)方面的發(fā)生率低于對(duì)照組(P＜0.05)。

表3 2組化療期間毒副作用比較 例(%)

4.4 2組KPS評(píng)分提高情況比較 見表4。治療后，聯(lián)合治療組患者KPS評(píng)分提高＞20%、KPS評(píng)分提高＞10%的患者數(shù)量均高于對(duì)照組，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表4 2組KPS評(píng)分提高情況比較 例(%)

4.5 2組患者1年生存率比較 對(duì)完成治療的患者進(jìn)行1年隨訪及預(yù)后因素的單因素Kaplan-Meier分析，聯(lián)合治療組患者1年生存率80.5%，對(duì)照組為78.3%，聯(lián)合治療組高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

4.6 預(yù)后相關(guān)因素比較 見表5。預(yù)后相關(guān)因素分析提示，性別、病理、分期不是影響預(yù)后的因素，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療前KPS評(píng)分、是否合并胸水及組別情況經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示治療前KPS評(píng)分、是否合并胸水、組別情況是預(yù)后影響因素。

表5 預(yù)后相關(guān)因素比較

5 討論

肺癌是臨床常見惡性腫瘤，是發(fā)病率、死亡率最高的癌癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)男性癌癥發(fā)病率中，肺癌占首位，女性癌癥發(fā)病率肺癌排位第二；發(fā)病率男性高于女性，且以農(nóng)村高于城鎮(zhèn)為主要特征。肺癌臨床分型可分為非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌又可分為腺癌、鱗癌、腺鱗癌、大細(xì)胞癌，而腺癌、鱗癌的發(fā)病占總發(fā)病率的絕大多數(shù)。在75歲以上的男性人群中，肺癌診斷率最高，且是引起死亡最主要的原因。老年人身體機(jī)能低下，免疫功能減退，如何帶瘤生存、提高生活質(zhì)量，是癌癥診斷后進(jìn)行治療的首要選擇。由于放化療產(chǎn)生的毒副作用明顯，中醫(yī)藥的輔助作用在老年肺癌的治療中越來(lái)越重要。

中醫(yī)學(xué)中，肺癌與肺積、息賁、痞癖等相符，屬于咳嗽、咯血、胸痛、積聚、癥瘕等范疇，其病因病機(jī)復(fù)雜，有素體虧虛、長(zhǎng)期勞倦、飲食不節(jié)、情志不暢等，衛(wèi)外不固，邪毒入侵，或痰濕內(nèi)生、瘀血阻絡(luò)，日久結(jié)為積塊。晚期肺癌的臨床表現(xiàn)常為咳嗽、痰中帶血或咯血、胸痛、發(fā)熱等，治療上常以中藥湯劑、中成藥口服，或與放化療相結(jié)合，體現(xiàn)各自不同優(yōu)勢(shì)。中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤應(yīng)用廣泛，臨床常見的華蟾素、艾迪、巖舒等注射液，療效已被普遍認(rèn)可。近年來(lái)越來(lái)越多的中成藥、新藥制劑應(yīng)用于臨床，如具有益氣養(yǎng)陰、消腫散結(jié)功用的康萊特注射液；抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)凋亡、保護(hù)免疫系統(tǒng)功能的欖香烯注射液；扶正祛邪兼顧的復(fù)方苦參素；益氣溫陽(yáng)、扶正祛邪功效的參附注射液；養(yǎng)陰散結(jié)的潤(rùn)肺消積膠囊等[2～6]，臨床具有改善患者體能、提高患者生存質(zhì)量等多方面作用，尤其與化療相結(jié)合使用時(shí)，更能夠減輕化療不良反應(yīng)、穩(wěn)定瘤體、延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期、提高臨床療效。華蟾素作為臨床常用中成藥之一，具有清熱解毒、消腫止痛的功效，多項(xiàng)研究表明，華蟾素可通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡，產(chǎn)生抗腫瘤作用，對(duì)于提高患者遠(yuǎn)期生存率、緩解癌癥疼痛、提高患者生存質(zhì)量、抑制瘤體的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等方面，具有不可忽視的作用[7～9]。本研究結(jié)果表明，與單純化療相比，華蟾素聯(lián)合TP方案化療在減輕患者化療期間毒副作用、提高患者免疫力、提高患者生存質(zhì)量方面作用顯著。

NK細(xì)胞及CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞均為免疫相關(guān)細(xì)胞，其中NK細(xì)胞參與抗腫瘤、抗感染等免疫過(guò)程，在腫瘤患者體內(nèi)表達(dá)明顯低于常人；CD3+主要表達(dá)于輔助T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面，CD4+分子主要表達(dá)于輔助T細(xì)胞表面，CD8+分子主要表達(dá)于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞表面，三者均為T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，CD4+/CD8+比值的降低，多見于惡性腫瘤。免疫功能的降低，是腫瘤患者放化療治療期間毒副作用產(chǎn)生的重要因素之一，不利于患者生存質(zhì)量的提高。本研究結(jié)果表明，華蟾素聯(lián)合TP方案化療，顯著提高患者CD3+、CD4+細(xì)胞水平和CD4+/CD8+比值，從而提高患者免疫功能；與對(duì)照組比較，中西醫(yī)結(jié)合治療降低了了化療期間惡心嘔吐、白細(xì)胞抑制等毒副作用，對(duì)患者疼痛緩解具有顯著效果，在患者KPS評(píng)分的提高程度上顯著高于對(duì)照組。由于老年患者身體機(jī)能的下降，帶瘤生存成為老年肺癌患者的主要治療目的。本研究通過(guò)隨訪、統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合療法能夠提高患者的1年生存率。可見，與單純化療相比，華蟾素聯(lián)合TP化療在提高患者生存質(zhì)量方面，具有顯著優(yōu)勢(shì)。

本研究結(jié)果提示，治療前的KPS評(píng)分、是否合并胸水、組別情況是預(yù)后影響因素。Gridelly C等[10]研究表明，50%以上的晚期肺癌患者發(fā)病年齡≥65歲。隨著年齡上升，人體機(jī)體各臟器功能下降，患者除肺癌外，常伴有多種慢性疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病等，尤其合并COPD及心血管疾病者，可能直接或間接影響患者治療及生存時(shí)間[11～12]。年齡越大者，放化療接受能力越差，多選擇姑息、支持療法，而導(dǎo)致治療不足，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生一定影響。

綜上所述，華蟾素聯(lián)合TP方案化療治療老年晚期NSCLC患者，具有提高患者免疫功能、減輕化療毒副作用、提高患者生存質(zhì)量的作用；患者KPS評(píng)分、是否合并胸水、是否接受中西醫(yī)結(jié)合治療方案，是影響患者預(yù)后的因素。中西醫(yī)結(jié)合治療晚期肺癌療效確切，但分子機(jī)制尚未闡明，值得研究者深入研究。