射干麻黃重樓湯加減對(duì)老年過(guò)敏性哮喘冬季發(fā)作患者血清Th1/Th2因子影響的研究

羅登攀，戴凌云，何雪云，曾潔

衢州市人民醫(yī)院，浙江 衢州 324000

過(guò)敏性哮喘是多種細(xì)胞尤其是嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥[1]，約40%伴有打噴嚏、流鼻涕等過(guò)敏性鼻炎癥狀[2]。粉塵螨變應(yīng)原是過(guò)敏性哮喘反復(fù)發(fā)作最常見(jiàn)的誘因之一，而Th1/Th2比例失衡是本病重要發(fā)病機(jī)制[3]。研究證實(shí)，中醫(yī)藥治療過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征(CARAS)具有療效理想、藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、副作用小、善于預(yù)防和長(zhǎng)于治本的優(yōu)點(diǎn)[4]，筆者采用射干麻黃重樓湯加減治療過(guò)敏性哮喘患者，以探討其對(duì)血清Th1/Th2因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 研究對(duì)象選取2016年1月—2017年3月在本院呼吸科收治的74例老年塵螨過(guò)敏的冬季發(fā)作過(guò)敏性哮喘患者，參照隨機(jī)數(shù)字表法分成2組各37例。對(duì)照組男20例，女17例；年齡55～77歲，平均(59.27±10.01)歲；體質(zhì)量54～88 kg，平均體質(zhì)量(65.68±9.22)kg；過(guò)敏性哮喘病史12月～4年，平均病程(2.19±0.30)年；皮膚點(diǎn)刺：(++)22例，(+++)15例。研究組男18例，女19例；年齡54～80歲，平均(60.17±11.12)歲。體質(zhì)量58～76 kg，平均體質(zhì)量(66.22±9.30)kg；過(guò)敏性哮喘病史13月～5年，平均病程(2.32±0.32)年；皮膚點(diǎn)刺：(++)19例，(+++)18例。2組基本臨床資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：均符合《支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案)》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)以及輕-中度嚴(yán)重度分級(jí)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]制定，癥見(jiàn)氣喘，喉中痰鳴，胸膈滿悶如塞，咳不甚，痰少咯吐不爽，色白而多泡沫，形寒怕冷，天冷或受寒所發(fā)，舌苔白膩，脈滑，辨為冷哮。

1.3 病例選擇 符合臨床輕-中度過(guò)敏性哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)，伴常年慢性哮喘病史以及(不)伴過(guò)敏性鼻炎，并符合中醫(yī)辨證為冷哮；塵螨皮膚點(diǎn)刺結(jié)果陽(yáng)性(++或++以上)，特異性IgE分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；1秒用力呼氣量容積(FEV1)≥80%；4周內(nèi)未服用相關(guān)糖皮質(zhì)激素；經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核通過(guò)，患者或家屬簽署知情同意書(shū)，自愿參與研究。排除伴其他免疫性或變應(yīng)性疾病；重度或危重度哮喘；存在行脫敏治療史；伴心、肝、腎和肺等器官疾病；中藥成分過(guò)敏；嚴(yán)重并發(fā)癥或特殊生理變化等，難以繼續(xù)參與治療；依從性差，不能按時(shí)服藥。

2 治療方法

2組均盡量消除過(guò)敏原，予氨茶堿(國(guó)藥集團(tuán)汕頭金石制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021063)，每次3～5 mg/kg，口服，每天3次；特布他林(AstraZeneca AB，批準(zhǔn)文號(hào)H20090134)5 mg+布地奈德(AstraZeneca Pty Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)H20140475)0.25～0.5mg混合，霧化吸入，每天2次。

2.1 對(duì)照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予粉塵螨滴劑(浙江我武生物科技有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)S20060012)舌下含1～3min后吞服，每天1次。治療第1周塵螨總蛋白1mg/L，第2周10mg/L，第3周100mg/L，每周內(nèi)劑量逐日遞增，依次為1、2、3、4、6、8、10滴，每滴40 uL，第4周333mg/L，每次3滴，每滴40 uL。

2.2 研究組 在上述治療基礎(chǔ)上再予射干麻黃重樓湯口服，處方：射干、地龍各10 g，麻黃、半夏各6 g，蘇子15 g，葶藶子12 g，細(xì)辛、重樓、白芥子各3 g。上諸藥，每天1劑，水煎煮100mL，分早晚溫服。

2組治療療程均為4周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①血清Th1/Th2因子，治療前后采集晨起空腹靜脈血3mL，經(jīng)離心后取上層血清于EP管中，白細(xì)胞介素-2(IL-2)、干擾素-γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)以及免疫球蛋白E(IgE)，上述指標(biāo)均采用ELISA法檢測(cè)，試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供，并嚴(yán)格在說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)下操作。②特異性SIgG4及嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)，使用瑞典法瑪西亞公司研制UniCAP 100儀器，采用ELISA法定量檢測(cè)戶塵螨SIgG4、粉塵螨SIgG4以及ECP。③肺功能，采用MIR米爾肺功能儀[米爾思維(北京)醫(yī)療科技有限公司]檢測(cè)肺功能指標(biāo)：呼氣峰流速(PEF)、FEV1、用力肺活量(FVC)，并計(jì)算FEV1/FVC。④過(guò)敏性哮喘癥狀評(píng)分，依據(jù)氣促、喘鳴、咳嗽、呼吸困難、胸悶等過(guò)敏性哮喘的臨床癥狀進(jìn)行日、夜間評(píng)估[7]。日間評(píng)分：0分，無(wú)癥狀；1分，輕微癥狀；2分，發(fā)生2次或2次以上癥狀；3分，較頻繁發(fā)生輕微癥狀，對(duì)日常生活影響較??；4分，頻繁發(fā)生嚴(yán)重癥狀，影響日間生活。夜間評(píng)分：0分，無(wú)癥狀；1分，輕微癥狀；2分，發(fā)生2次或2次以上癥狀；3分，較頻繁出現(xiàn)癥狀，夜間醒來(lái)多次；4分，癥狀頻繁發(fā)作，無(wú)法入睡。⑤安全性，動(dòng)態(tài)檢測(cè)血尿常規(guī)以及肝腎功等常規(guī)檢查，記錄給藥期間任何可能相關(guān)藥物不良反應(yīng)事件，并酌情予對(duì)癥處理。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS17.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以(±s)表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料以率(%)表示，采用秩和檢驗(yàn)。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]擬定如下：臨床控制：喘、咳等癥狀均完全緩解或消失；顯效：喘、咳等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥70%；好轉(zhuǎn)：喘、咳等癥狀有所好轉(zhuǎn)，30%＜療效指數(shù)＜70%；無(wú)效：喘、咳等癥狀無(wú)變化，甚至惡化加重，療效指數(shù)≤30%。療效指數(shù)=[(中醫(yī)癥候治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%，總有效率=(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

4.2 2組血清Th1/Th2因子水平比較 見(jiàn)表1。與治療前比較，2組治療后血清IL-2、IFN-γ 水平均升高(P＜0.05)，IL-4以及IgE水平均降低(P＜0.05)。與對(duì)照組治療后比較，研究組IL-2、IFN-γ 水平均較高(P＜0.05)，IL-4以及IgE水平均較低(P＜0.05)。

表1 2組血清Th1/Th2因子水平比較(±s)

表1 2組血清Th1/Th2因子水平比較(±s)

與本組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別n對(duì)照組37研究組37時(shí) 間治療前治療后治療前治療后IL-2(ng/mL)2.41±0.32 2.87±0.37①2.40±0.34 3.19±0.44①②IFN-γ(ng/mL)138.69±14.74 161.17±19.18①139.05±15.28 174.52±22.36①②IL-4(ng/mL)6.76±0.88 5.29±0.71①6.70±0.94 4.49±0.55①②IgE(U/mL)12.36±1.69 10.22±1.33①12.42±1.73 8.01±1.03①②

4.3 2組特異性SIgG4及ECP水平比較 見(jiàn)表2。與治療前比較，2組血清戶塵螨SIgG4及粉塵螨SIgG4水平均明顯升高(P＜0.05)，ECP水平明顯降低(P＜0.05)；與對(duì)照組治療后比較，研究組戶塵螨SIgG4及粉塵螨SIgG4水平均明顯較高(P＜0.05)，ECP 水平明顯較低(P＜0.05)。

表2 2組特異性SIgG4及ECP水平比較(±s)

表2 2組特異性SIgG4及ECP水平比較(±s)

與本組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別對(duì)照組n 37研究組37時(shí) 間治療前治療后治療前治療后戶塵螨SIgG4(U/mL)0.34±0.04 0.47±0.06①0.33±0.03 0.69±0.08①②粉塵螨SIgG4(U/mL)0.31±0.03 0.44±0.05①0.30±0.03 0.61±0.07①②ECP(ng/mL)36.76±5.16 34.44±4.74 36.80±5.20 32.21±4.29①②

4.4 2組肺功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。與治療前比較，2組治療后肺功能指標(biāo)PEF、FEV1以及FEV1/FVC均升高(P＜0.01)；與對(duì)照組治療后比較，研究組PEF、FEV1以及FEV1/FVC均顯著較高(P＜0.01)。

表3 2組肺功能指標(biāo)比較(±s)

表3 2組肺功能指標(biāo)比較(±s)

與本組治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.01

組 別對(duì)照組n 37研究組37時(shí) 間治療前治療后治療前治療后PEF(%)34.56±4.49 77.86±10.67①33.69±4.62 90.79±12.58①②FEV1(%)38.77±5.37 71.66±11.07①37.94±5.40 89.65±12.73①②FEV1/FVC 36.16±4.72 62.82±8.80①35.93±5.04 83.61±11.69①②

4.5 2組過(guò)敏性哮喘癥狀評(píng)分比較 見(jiàn)表4。與治療前比較，2組日間、夜間過(guò)敏性哮喘評(píng)分均降低(P＜0.01)；與對(duì)照組比較，研究組日間、夜間過(guò)敏性哮喘評(píng)分均較低(P＜0.01)。

4.6 2組臨床療效比較 見(jiàn)表5。經(jīng)治療后，對(duì)照組總有效率為83.78%，研究組總有效率為91.89%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表4 2組過(guò)敏性哮喘癥狀評(píng)分比較(±s) 分

表4 2組過(guò)敏性哮喘癥狀評(píng)分比較(±s) 分

組 別對(duì)照組研究組t值P值n 日間評(píng)分夜間評(píng)分37 37治療前2.37±0.31 2.40±0.34 0.397 0.693治療后1.22±0.16 0.81±0.09 13.585 0.000 t值20.052 27.499 P值0.000 0.000治療前1.89±0.24 1.93±0.26 0.688 0.494治療后1.09±0.13 0.76±0.10 12.239 0.000 t值17.828 25.548 P值0.000 0.000

4.7 2組安全性評(píng)估 2組治療期間，均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。對(duì)照組疲勞1例，胃腸道不適1例，皮疹3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.51%；研究組發(fā)生皮疹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.41%，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.631，P=0.427＞0.05)，上述癥狀予對(duì)癥處理均可消失。

5 討論

過(guò)敏性哮喘是一種多發(fā)、常見(jiàn)的慢性氣道疾病，持續(xù)存在的氣道炎癥與高反應(yīng)性是其主要特征[8]。隨著外界氣候環(huán)境、居住條件以及飲食結(jié)構(gòu)等因素的改變，本病發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)。父母哮喘史、食物和藥物過(guò)敏史、職業(yè)接觸粉塵以及不經(jīng)常晾曬床褥等均為過(guò)敏性哮喘的危險(xiǎn)因素[9]。中醫(yī)學(xué)中并無(wú)與過(guò)敏性哮喘相對(duì)應(yīng)的病名，眾醫(yī)家將其歸屬于哮病范疇，具有反復(fù)發(fā)作、遷延難愈的特點(diǎn)。本病多因夙根內(nèi)伏于肺，復(fù)因外邪、飲食、情志、勞逸等因素而引觸，致氣滯痰阻、氣道痙攣而發(fā)病。而冬季發(fā)作時(shí)多感受寒邪，肺氣不宣，痰壅于肺，肺失和降，形成咳喘痰多等證。《丹溪心法》曰：“未發(fā)以扶正氣為主，既發(fā)以攻邪氣為急”，故本病發(fā)作時(shí)當(dāng)以開(kāi)郁肅肺散寒，兼以化痰止哮。方中，重用射干開(kāi)郁散結(jié)，豁痰利咽；麻黃溫散寒邪、宣肺平喘，其中麻黃堿能直接興奮支氣管平滑肌β受體，舒張支氣管，但其對(duì)橫紋肌也有興奮作用，使心率加快，血壓升高，從而引起心煩不安和顫抖。麻黃堿抑制氣道炎癥和EOS浸潤(rùn)，抑制IL-13與Eotaxin蛋白的表達(dá)[10]，可能是治療哮喘的作用機(jī)制之一；地龍性沉降，與麻黃性升散同用，功擅宣肺平喘，有升降既濟(jì)、開(kāi)合適度之妙；重樓清熱解毒，其水煎劑有明顯鎮(zhèn)咳、平喘作用；半夏、細(xì)辛合用，溫肺降逆；蘇子、葶藶子和白芥子共用，起到化痰瀉肺平喘止哮的效果。全方共用，共奏開(kāi)郁肅肺散寒、化痰止哮之效，切中過(guò)敏性哮喘冬季發(fā)作時(shí)病機(jī)。

表5 2組臨床療效比較 例(%)

哮喘發(fā)病與Th1/Th2細(xì)胞功能紊亂密切相關(guān)，變應(yīng)原對(duì)特異性個(gè)體誘導(dǎo)高Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-5等應(yīng)答和低Th1細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ 等應(yīng)答，從而導(dǎo)致Th1/Th2分化與調(diào)控比例的失衡。IL-2由Th細(xì)胞分泌，與IFN-γ共同作用，對(duì)IgE產(chǎn)生和Th2克隆表達(dá)起抑制作用[11]。而IL-4在Th1、Th2細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中處于重要地位，能夠促進(jìn)B細(xì)胞活化和增殖，調(diào)節(jié)抗體同種型轉(zhuǎn)換效應(yīng)。IL-4能誘導(dǎo)IgE分泌，促進(jìn)IgE介導(dǎo)的速發(fā)性變態(tài)反應(yīng)過(guò)程，此外還能抑制IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞免疫[12]。ECP是嗜酸性粒細(xì)胞釋放的毒性蛋白之一，在過(guò)敏性哮喘的病理生理過(guò)程中起重要作用[13]。塵螨是過(guò)敏性哮喘最常見(jiàn)變應(yīng)原，進(jìn)入鼻腔后，吸附于鼻黏膜和支氣管壁表面，刺激機(jī)體產(chǎn)生SIgG4。SIgG4能抑制變應(yīng)原與IgE結(jié)合，阻止IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)[14]。在肺功能和過(guò)敏性哮喘日夜間評(píng)分比較上，研究組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。推測(cè)可能機(jī)制為射干麻黃重樓湯加減通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)等作用，使得變應(yīng)原特異性應(yīng)答從Th2轉(zhuǎn)移到Th1，調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子間平衡，從而降低了氣道對(duì)變應(yīng)原的特異性反應(yīng)，提高其反應(yīng)閾值，大大減少炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，抑制了氣道炎癥的發(fā)生和惡化，促進(jìn)肺功能的恢復(fù)。

綜上，射干麻黃重樓湯加減能緩解哮喘癥狀，促進(jìn)肺功能的恢復(fù)，可能與調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞平衡有關(guān)，且易于接受以及耐受，用藥安全可靠，但具體機(jī)制有待下一步探討。