膈下逐瘀湯聯(lián)合精準肝動脈化療栓塞術治療中晚期原發(fā)性肝癌臨床研究

錢赟達，樓曉軍，沈靈娜，陳潔，李玲

浙江中醫(yī)藥大學附屬嘉興市中醫(yī)院，浙江 嘉興 314001

原發(fā)性肝癌是威脅人類的惡性腫瘤。在世界范圍內(nèi)，每年有近610 000人死于本病，且大多數(shù)患者都存在于亞太地區(qū)[1～2]。我國是肝癌的高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率約占世界的一半[3]。因肝癌惡性程度高、發(fā)生過程隱秘，故而臨床診斷肝癌時，多數(shù)已進展到中晚期，錯過了最佳的手術機會，是全球癌癥相關死亡的第二大原因。經(jīng)導管肝動脈化療栓塞(Transarterialchemoembolization，TACE)是中晚期肝細胞癌的首選一線治療方案，廣泛應用于不能手術切除的肝癌患者及肝癌切除術后復發(fā)的患者[4]。中醫(yī)中藥作為惡性腫瘤的治療措施之一，在預防本病發(fā)生、緩解本病癥狀、降低復發(fā)轉移、提高生活質量、延長生存期等方面有著一定的優(yōu)勢[5～7]。因此，聯(lián)合中醫(yī)中藥治療本病，為減少放、化療毒性，改善相關臨床癥狀提供了可能。本研究中，筆者團隊運用膈下逐瘀湯聯(lián)合精準TACE治療原發(fā)性肝癌，效果良好，結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年7月—2017年12月在本院及聯(lián)合單位治療的原發(fā)性肝癌共60例，采用隨機數(shù)字表法分為2組。對照組30例，男25例，女5例；年齡37～70歲，平均(50.5±7.8)歲；Child-Pugh分級為A級22例，B級8例；腫塊直徑4.6～6.1 cm。治療組30例，男26例，女4例；年齡36～71歲，平均(49.2±9.2)歲；Child-Pugh分級為A級19例，B級11例；腫塊直徑4.5～6.1 cm。2組患者在性別、年齡、Child-Pugh分級等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 入選病例均符合《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準》[8]中原發(fā)性肝癌的診斷標準，且無手術指征或拒絕手術者。

1.3 納入標準 ①符合以上診斷標準，經(jīng)甲胎蛋白(AFP)、CT和/或MRI、肝血管造影、肝穿刺細胞學病理符合本病診斷標準；②UICC2010分期標準II～IV期不能手術切除者，KPS評分≥60分，預計生存期＞3個月；③入選患者具有精準TACE術適應癥，行精準TACE術后入住我科，CT查碘油沉積分布較均勻的患者；④心、腎等重要臟器功能基本正常；⑤按Child-Pugh分為A級、B級；⑥可接受口服中藥湯劑的患者；⑦治療前1周內(nèi)未接受放、化療級分子靶向治療者；⑧神志清楚，無意識障礙且均簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準 ①臨床診斷不明者，妊娠、哺乳期婦女或育齡期患者；②出現(xiàn)癌轉移的患者；③急性感染或慢性感染急性期；④合并嚴重的疾病，如心梗、腦梗、嚴重腎功能不全等患者。1.5 剔出、脫落和中止標準 ①不能堅持治療者；②出現(xiàn)嚴重不良反應者；③試驗過程中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥者。參加研究的醫(yī)生對上述患者出現(xiàn)的原因要認真記錄，包括終止時評價。對中途自行退出試驗的患者，也要記錄原因，且詳細記錄終止時評價。

2 治療方法

2.1 對照組 經(jīng)股動脈將導管插至腹腔干或變異肝動脈行DSA造影，分析腫瘤的部位、大小、數(shù)量及供血動脈情況等。行動脈灌注化療方案：依據(jù)肝、腎功能及一般情況給予奧沙利鉑+5-Fu+亞葉酸鈣+阿霉素(或絲裂霉素)4藥聯(lián)合方案，灌注時間30min以上。根據(jù)造影表現(xiàn)，選擇8 sDR模式獲得三維血管重建，由1名主任醫(yī)師、1名副主任醫(yī)師及1名主治醫(yī)師對3D-DSA圖像進行分析，明確病變數(shù)量、位置及腫瘤供血動脈的起源、分布及走行引導微導管超選腫瘤供血動脈內(nèi)行動脈灌注化療。精準TACE治療的同時使用補液、護肝治療(還原性谷胱甘肽針1.2 g靜脈滴注，每天1次；復方甘草酸苷60mg靜脈滴注，每天1次；多烯磷脂酸膽堿15mL靜脈滴注，每天1次)及對癥治療。

2.2 治療組 在對照治療的基礎上加用膈下逐瘀湯加減治療。處方：靈芝、川芎、牡丹皮、赤芍、烏藥、枳殼、甘草各10 g，當歸、桃仁、紅花各15 g，延胡索、香附各6 g。隨癥加減：有肝區(qū)積塊疼痛，加用蒲黃、五靈脂各10 g；伴發(fā)熱者，加薄荷、柴胡各10 g；惡心嘔吐者，加藿香10 g，竹茹15 g；若舌光無苔者，加石斛、沙參各10 g；有出血傾向者，加白茅根、仙鶴草各10 g；若肝腎虧損者，加山茱萸、枸杞各10 g；伴大量腹腔積液，加豬苓、澤蘭各10 g；若黃疸明顯者，加茵陳10 g。于精準TACE治療前1周開始服用，湯劑由本院中藥制劑室統(tǒng)一煎制，每天1劑，分2次服，連服5周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標 ①觀察治療前后谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、AFP變化情況。②參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]中本病的癥狀分級標準，觀察患者癥狀及體征：無癥狀(0分)，輕度(1分)，中度(2分)，重度(3分)，不同癥狀同時出現(xiàn)時運用累加法，分別于治療前和治療后各記錄1次。③觀察實體瘤大小變化，并評價其臨床療效。④觀察患者不良反應，并于每周監(jiān)測患者血生化與血常規(guī)，監(jiān)測重大臟器功能。

3.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用(±s)表示，行t檢驗；2組率的比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 實體瘤療效標準 參照國際通用的WHO實體瘤治療客觀效果判定標準[10]。完全緩解(CR)：所見病灶完全消失，并至少能夠維持4周以上；部分緩解(PR)：病灶的最大徑和它的最大垂直徑的乘積減少了1/2以上，并維持4周以上，且沒出現(xiàn)新的病變；無變化(NC)：病灶的兩徑之積縮小1/2以下或增大1/4以下，無新病灶出現(xiàn)；惡化(PD)：病灶的兩徑乘積增大1/4以上，或出現(xiàn)新病灶。有效率=CR+PR。

4.2 臨床療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則 (試行)》[9]制定。

4.3 2組治療前后實體瘤變化比較 見表1。治療后2組實體瘤(病灶的最大徑和它的最大垂直徑的乘積)均較治療前縮小(P＜0.01)，但2組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

4.4 2組實體瘤療效比較 見表2。有效率治療組為36.67%，對照組為26.67%，2組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

4.5 2組治療前后臨床癥狀積分比較 見表3。治療后2組中醫(yī)癥狀積分均較治療前明顯改善(P＜0.01)，且治療組積分改善較對照組更顯著(P＜0.01)。

4.6 2組治療前后肝功能指標變化比較 見表4。治療后2組ALT、GGT、TBil值均較治療前明顯降低(P＜0.01)，且治療組ALT、GGT值下降較對照組更顯著(P＜0.05)。

表1 2組治療前后實體瘤變化比較(±s) cm2

表1 2組治療前后實體瘤變化比較(±s) cm2

與本組治療前比較，①P＜0.01

組 別治療組對照組n 30 30治療前5.5±0.4 5.4±0.4治療后4.4± 0.7①4.7± 0.7①

表2 2組實體瘤療效比較 例

表3 2組治療前后臨床癥狀積分比較(±s) 分

表3 2組治療前后臨床癥狀積分比較(±s) 分

與本組治療前比較，①P＜0.01；與對照組治療后比較，②P＜0.01

組 別治療組對照組n 30 30治療前20.9±3.9 22.9±4.0治療后11.5± 3.6①②14.1±4.0

表4 2組治療前后肝功能指標變化比較(±s)

表4 2組治療前后肝功能指標變化比較(±s)

與本組治療前比較，①P＜0.01；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組對照組n ALT(U/L) GGT(U/L) TBil(μmol/L)30 30治療前61.1±16.3 63.1±20.2治療后43.7± 13.4①②50.1± 6.6①治療前408.3±54.4 435.4±54.9治療后237.5± 16.7①②275.3± 28.2①治療前23.4±6.6 22.6±8.7治療后18.9± 4.2①18.9±5.0

4.7 2組治療前后AFP變化比較 見表5。治療后2組AFP值均較治療前明顯改善(P＜0.01)，且治療組AFP值改善較對照組更顯著(P＜0.01)。

表5 2組治療前后AFP變化比較(±s) ng/mL

表5 2組治療前后AFP變化比較(±s) ng/mL

與本組治療前比較，①P＜0.01；與對照組治療后比較，②P＜0.01

組 別治療組對照組n 30 30治療前585.5±192.4 556.4±232.6治療后157.8± 39.7①②198.1±39.0

4.8 不良反應 2組患者在診治過程中偶有惡心、腹脹、納差、疲乏無力等不適，未出現(xiàn)重大不良反應，療程結束后上述癥狀減退或消失。臟器功能未見異常改變。檢測血常規(guī)、生化指標未見明顯異常。

5 討論

原發(fā)性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤，具有高度惡變、強轉移性、短生存期等特點，是危害人類的一大疾病[11]。本病起病隱匿，確診時多數(shù)患者已發(fā)展為中晚期，錯過了手術時機，因此，目前迫切需要尋求一種積極的非手術的綜合治療方法。中醫(yī)中藥療法目前廣泛應用于中晚期本病患者中，有著良好的療效。中醫(yī)學中無原發(fā)性肝癌的病名，結合其癥狀可歸屬于腹脹、臌脹、黃疸等范疇，本虛標實為其主要病機，病因為痰、瘀、毒、虛，病位在肝膽，可累及脾胃。TACE術后瘀毒互結，正氣損傷，氣血生化無源，致使脾虛更甚。治療上予膈下逐瘀湯活血化瘀，解毒散結，扶正驅邪，顧護中土，養(yǎng)肝補脾。方中紅花、桃仁活血消積化瘀；黨參健脾益氣；當歸、川芎活血養(yǎng)血行血，化瘀不傷正；枳實行氣消積；薏苡仁、炒白術健脾利濕；牡丹皮清熱涼血，亦可活血化瘀；甘草調和諸藥。諸藥合用，共奏活血化瘀、健脾益氣功效。有研究報道，膈下逐瘀湯有利膽，抑制血小板聚集，從而改善血液黏稠度，調節(jié)微循環(huán)，降低門靜脈壓力，提高機體免疫力及修復能力等[12]。

本觀察結果顯示，膈下逐瘀湯聯(lián)合精準TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌，可提高其綜合療效，改善肝功能，縮小瘤體，一定程度地改善患者生活質量?；颊逜LT、GGT、AFP等均明顯下降，這說明采用該方法后患者的肝功能得到保護，這可能和該藥物有保護肝功能有關，能通過改善微循環(huán)進一步改善肝功能。