補腎湯聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療腎虛型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床觀察

黃永青，邵敏，徐紹俊，姜濤，陳慶真，汪欽生

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510240 3.廣州市正骨醫(yī)院，廣東 廣州 510045

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(Primary Osteoporosis，POP)在中醫(yī)歸屬于骨痿、骨痹范疇[1]。患者不僅年齡偏大，而且以絕經(jīng)后5到10年的女性為主，這與其卵巢功能衰退、雌激素的分泌量驟降密切相關(guān)。筆者發(fā)現(xiàn)，在此類患者中，包括男性患者，其主要臨床表現(xiàn)除了腰背部疼痛、駝背外，還常伴有腰膝酸軟、行走無力、動作遲鈍等腎虛表現(xiàn)。臨床上西藥的保守治療在目前治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的方案中仍具有核心地位。然而在長期的臨床實踐中，密固達、福善美[2]、雌激素等治療骨質(zhì)疏松癥的典型代表西藥雖有一定的療效，但其引發(fā)的副作用不容忽視。因此尋找更加安全、有效且經(jīng)濟效益較高的藥物，來為發(fā)病率日益升高的POP的治療開辟新路徑已是骨科醫(yī)學(xué)工作者探討的重要課題。補腎湯是邵敏用于治療腎虛型POP的多年經(jīng)驗方，筆者用之配合阿侖膦酸鈉片來治療腎虛型POP，取得較理想的效果，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年10月—2017年4月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的156例腎虛型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，按隨機數(shù)字表法將其分為治療組和對照組，每組88例。對照組：男31例，女57例；年齡55～75歲；病程1～10年，平均(6.4±2.1)年。治療組：男30例，女58例；年齡53～78歲；病程2～12年，平均(6.9±1.9)年。2組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。1.2 診斷標準 參考中國老年學(xué)學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會2014年制定的中國人骨質(zhì)疏松癥診斷標準[3]：以骨量減少、骨密度下降以及(或者)發(fā)生脆性骨折等為依據(jù)，國內(nèi)專家推薦診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥應(yīng)以骨密度低于峰值骨量2個標準差(-2.0SD)，或者骨量下降25%為基本依據(jù)。必須與繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥相鑒別，臨床診斷時可參考患者的一般情況如年齡、性別，癥狀體征、實驗室檢查以及DR檢查等，對診治前患有其他相關(guān)疾病或長期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等予以排除。

1.3 辨證標準 符合中醫(yī)腎虛型辨證標準：腰背部疼痛，腰腿酸軟無力，神疲乏力，活動遲緩，難以轉(zhuǎn)側(cè)，伴有怕冷、手足膚溫偏低、少氣等陽虛型表現(xiàn)；或伴有五心煩熱，脈細而數(shù)等陰虛癥狀。

1.4 納入標準 (1)符合上述診斷標準和辨證標準者；(2)在工作人員解釋本次試驗后自愿參加者；(3)在體質(zhì)及心理上能接受試驗藥物，并簽署知情同意書，保證完成療程者；(4)能信任參與本次試驗工作人員的患者。

1.5 排除標準 (1)5年內(nèi)有骨折病史的患者；(2)合并重要臟器如心、腦、肝、腎等嚴重疾病者，嚴重的消化系統(tǒng)疾病、嚴重的代謝性疾病患者；(3)過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镆阎煞葸^敏者，精神病患者，嚴重駝背畸形，殘疾喪失勞動力者；(4)實驗室檢查異常者：肝功能檢查、腎功能檢查、白細胞計數(shù)超出正常值范圍10%以上，血小板計數(shù)＜80×109/L；(5)已知有酗酒史或藥物濫用史；(6)依從性不良者；(7)近1年內(nèi)使用防治骨質(zhì)疏松癥的藥物如雌激素、降鈣素和雙磷酸鹽等；(8)不符合上述診斷。

2 治療方法

2.1 對照組 口服阿侖膦酸鈉片(商品名：福善美，杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20130085)，70mg/次，每周1次。因其生物利用率低的特性，注意要晨起吞服，同時飲用溫水200mL以上，服用后30min內(nèi)可坐或活動站立，期間不得臥床、不可進食。療程為6個月。

2.2 治療組 在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合服用補腎湯，處方：列當20 g，沙苑蒺藜、補骨脂各15 g，黃精、百合、功勞葉各10 g。周一至周五每天各1劑，周六日不予以服用。煎煮法：水500mL，浸沒中藥30min，用大火煮沸后文火煎至200mL；待適溫后令患者溫服，早晚各1次，飯后0.5 h服用。療程為6個月。

3 觀察指標與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 安全性觀察 在試驗完成時予清晨靜脈抽血，檢測患者的生化、肝功、腎功等指標，評估2組治療方案的安全性。

3.2 觀察指標 治療前和試驗完成階段各觀察1次。(1)骨痛：采用視覺模擬評分法(VAS)對患者的骨痛程度進行評價[4]：在12 cm×4 cm不透明卡片的兩面居中各做一0至10 cm的橫線，每1 cm為1個分級，0分為無痛，10分為無法承受的劇痛。給患者顯示的是只有首末兩點的一面，讓其根據(jù)自身疼痛程度在沒有刻度的橫線上標記，而另一面對應(yīng)位置的橫線有精確刻度，方便工作人員記錄，以此來判斷患者的疼痛評分。(2)骨量：用雙能X線骨密度儀(意大利，型號：GK99-UNIGAMMA X-RAYPLUS)，測量腰椎第2～4椎體及右髖部各部位骨密度(BMD)的平均值。(3)DR影像：腰椎側(cè)位片及其他必要的X光片。3.3 統(tǒng)計學(xué)方法 原始數(shù)據(jù)經(jīng)初步整理后，采用SPSS20.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以(±s)表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分比(%)表示，采用χ2檢驗。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準 腎虛型POP的療效判定[5]，顯效：疼痛基本消失，且骨密度檢查顯示骨密度增加；有效：疼痛明顯緩解，骨密度檢查未見骨密度下降；無效：與治療前相比，在骨痛、骨密度等方面均無改善。

4.2 2組治療前后骨痛VAS評分比較 見表1。治療前，2組VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組VAS評分均顯著降低(P＜0.01)，且治療組的VAS評分低于對照組(P＜0.05)。

表1 2組治療前后骨痛VAS評分比較(±s) 分

表1 2組治療前后骨痛VAS評分比較(±s) 分

與同組治療前比較，①P＜0.01；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組對照組n 88 88治療前5.14±1.02 5.17±1.25治療后1.73± 0.25①②2.32± 0.18①

4.3 2組治療前后BMD測量結(jié)果比較 見表2。治療前，2組各部位骨密度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組各部位骨密度均顯著提高(P＜0.01)，且治療組骨密度高于對照組(P＜0.05)。

表2 2組治療前后BMD測量結(jié)果比較(±s) g/cm2

表2 2組治療前后BMD測量結(jié)果比較(±s) g/cm2

與治療前比較，①P＜0.01；與對照組比較，②P＜0.05

組 別治療組(n=88)對照組(n=88)時 間治療前治療后治療前治療后腰椎L2-L4 0.715±0.090 0.817±0.122①②0.727±0.117 0.788±0.146①Neck 0.652±0.022 0.703±0.106①②0.657±0.020 0.672±0.064①Wards三角區(qū)0.513±0.038 0.564±0.035①②0.504±0.041 0.528±0.022①Torch 0.577±0.020 0.626±0.059①②0.563±0.020 0.582±0.026①

4.4 2組臨床療效比較 見表3。治療組的總有效率為76.2%，對照組為69.3%，2組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 2組臨床療效比較 例(%)

4.5 2組DR影像結(jié)果比較 見圖1。完成6個月的試驗后，治療組與對照組的DR片：骨密度大多有所增強，骨骼透光度有程度不等的減低，骨皮質(zhì)未繼續(xù)變薄，骨小梁密度較用藥前增強及變得濃密，尤以治療組X光片為明顯。

圖1 2組DR影像結(jié)果比較

4.6 2組治療后相關(guān)實驗室檢查結(jié)果比較 見表4。治療后，2組血清中骨質(zhì)的相關(guān)指標鈣、磷，以及肝、腎功能的變化比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表4 2組治療后相關(guān)實驗室檢查結(jié)果比較(±s)

表4 2組治療后相關(guān)實驗室檢查結(jié)果比較(±s)

項 目血鈣(Ca)(mmol/L)血磷(P)(mmol/L)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)(μ/L)尿素氮(BUN)(mmol/L)肌酐(CREA)(μmol/L)尿酸(UA)(μmol/L)治療組(n=88)2.31±0.11 2.28±0.20 13.67±4.85 4.37±1.59 64.31±11.09 290.94±78.21對照組(n=88)2.23±0.17 2.21±0.16 15.35±4.38 5.23±1.93 70.03±13.22 278.89±92.26

5 討論

大多數(shù)學(xué)者認為，目前POP的發(fā)生機制是年齡大、絕經(jīng)等因素導(dǎo)致了破骨細胞對舊骨質(zhì)的吸收和破壞多于成骨細胞生成的新骨質(zhì)[1]。骨質(zhì)疏松并非只有骨質(zhì)疏松癥患者才有，它也是自然規(guī)律中必定發(fā)生的演變，因此必須積極對待。而對于POP患者，除了改變其生活方式，多接受日照等基礎(chǔ)治療，抗骨質(zhì)疏松藥物在治療POP中也至關(guān)重要。阿侖膦酸鈉主要是通過抑制破骨細胞的活性，骨吸收降低，以此來提高骨強度，減輕患者的骨痛[6]。阿侖膦酸鈉能降低POP患者的骨折發(fā)生率，長期服用后帶來的不良反應(yīng)也較少，相對安全[7]。因此可以肯定對照組采用阿侖膦酸鈉片治療POP的療效。而值得一提的是，口服阿侖膦酸鈉片的生物利用率較低，給藥時應(yīng)說明其服用的注意事項，降低不良反應(yīng)。

中醫(yī)學(xué)認為，腎主骨、生髓藏精。POP患者的骨骼生長代謝失衡，與其肝、腎等多個臟腑相關(guān)，而以腎虛為主。腎精越趨于充盛飽滿，則全身骨骼生長代謝的進程越趨于正常。而當人體腎臟虧虛，骨髓不充，新骨生成彌補不了舊骨的丟失，則骨質(zhì)日漸脆弱疏松，骨的強度不夠，起不到應(yīng)有的支撐作用。而筋骨關(guān)系緊密，POP不僅骨骼松脆，還因其骨痛、骨細微骨折等不利肢體活動的因素而影響了骨骼周圍的筋肉、神經(jīng)等。肝所主的“筋”，也會因為肝的氣血虧虛，馳張不韌而運動遲緩。因此對于原發(fā)性骨質(zhì)疏松的辨證施治，應(yīng)從調(diào)理肝腎入手，補益肝腎，滋陰清熱，補腎益精，補血益氣。

自擬補腎湯由列當、沙苑蒺藜、補骨脂、黃精、功勞葉、百合組成，主補肝腎、疏肝活血。方中列當味甘、咸，性溫，甘補而咸入腎，能補腎益精、強筋骨，列當提取物富含麥角甾苷，能抗疲勞和增強免疫，具有性激素樣效果[8]；沙苑蒺藜即沙苑子，其提取物含沙苑子甙，有固精補腎養(yǎng)肝之效[9]；性味溫澀的補骨脂長于補陽強腰，收澀固精，此外尚有雌激素樣作用，能促進骨髓造血，調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換中骨的吸收與生成的占比[10]。黃精中的多糖類提取物能夠上調(diào)大鼠骨形成蛋白(BMP)的表達，并抑制反應(yīng)骨吸收的抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)的表達，因此能預(yù)防POP的發(fā)生[11]。有相關(guān)報道表明，黃精也能促進骨折愈合，可用于治療骨質(zhì)疏松性骨折，改善腎虛型POP的癥狀體征[12]。功勞葉可入肝腎，正如《中國藥植志》曰：“補肝腎，健腰膝”，且有利于提高病人體內(nèi)性激素的含量，抑制骨質(zhì)吸收和促進骨質(zhì)形成，可用于肝腎不足之骨痹。百合理脾健胃，寧心安神，磷含量豐富，有利于病人體內(nèi)磷元素的平衡。諸藥合用，補腎為主，兼顧肝臟，相得益彰，既平衡病人體內(nèi)磷鈣含量，又增強機體代謝力，延緩了骨質(zhì)的丟失，對腎虛型POP的療效可觀。

本研究顯示，腎虛型POP的整體療效，治療組高于對照組，2組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。治療過程中分析2組的癥狀改變發(fā)現(xiàn)，治療組的骨痛明顯緩解，患者對治療后的日常生活相對滿意。且聯(lián)合治療后治療組四個部位的骨密度的上升比對照組高(P＜0.05)，說明補腎湯對腰椎部位的骨質(zhì)疏松和股骨三個部位的骨量減少療效明顯。且其安全性觀察結(jié)果也顯示，治療組在血清鈣、磷、肝腎功能等方面無不良影響。綜上，本補腎中藥方配合阿侖膦酸鈉片醫(yī)治腎虛型POP的療效顯著、確切、安全，值得推行。

筆者認為，補腎湯治療腎虛型POP的作用機制可從以下幾方面進行探討：①促進成骨細胞的增殖分化；②抑制破骨細胞的活性或是誘導(dǎo)其凋亡，降低骨吸收在骨代謝中的占比；③雌激素樣作用。補腎湯具有防治骨丟失、促進骨形成作用，能維持、甚至提高骨密度，增強骨生物力學(xué)。這與中醫(yī)學(xué)“腎主骨、髓生骨”的理論是相近的。但鑒于本次觀察病例數(shù)仍有所不足，仍需更多的病例觀察和更加深入完善的實驗來提供全面的循證依據(jù)。