利妥昔單抗聯(lián)合真武湯治療狼瘡性腎炎臨床觀察

劉飛，張紅霞，席春生，王謹(jǐn)涵

1.中國人民解放軍蘭州總醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050；2.中國人民解放軍第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030

狼瘡性腎炎是指系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)合并雙腎不同病理類型的免疫性損害，同時(shí)伴有明顯腎臟損害的一種疾病。免疫復(fù)合物(IC)產(chǎn)生并沉淀在腎臟是狼瘡性腎炎的主要病理機(jī)制。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體正氣不足是狼瘡性腎炎發(fā)生的內(nèi)部病因，外邪侵入、勞累過度、濕熱濁毒、飲食不規(guī)律等是重要外因。本研究筆者在利妥昔單抗治療基礎(chǔ)上加用真武湯治療狼瘡性腎炎，并與單純使用利妥昔單抗治療進(jìn)行比較，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年8月—2017年8月在中國人民解放軍蘭州總醫(yī)院腎內(nèi)科治療的51例狼瘡性腎炎患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組26例和對(duì)照組25例。觀察組年齡20～63歲，平均(33.45±15.02)歲；病程6月～12年，平均(50.36±49.41)月。對(duì)照組年齡19～63歲，平均(34.44±13.05)歲；病程6月～14年，平均(54.22±51.30)月。2組年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 在確診SLE情況下[1]，出現(xiàn)連續(xù)蛋白尿(24 h尿蛋白定量＞0.5 g，或＞+++)或者出現(xiàn)管型尿，就可以將其判斷為狼瘡性腎炎。應(yīng)注意避免誤診為原發(fā)性腎小球腎炎，應(yīng)多次檢查血清抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(抗dsDNA抗體)、抗Sm抗體等鑒別診斷。

1.3 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考脾腎陽虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：面部四肢浮腫，畏寒肢冷，腰膝冷痛，夜尿清長(zhǎng)。次癥：面色無華，脘腹脹滿，納少，便溏，泄瀉。舌脈：舌淡胖、苔白，脈沉細(xì)弱。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷和辨證標(biāo)準(zhǔn)；②初次接受治療；③無心血管、精神性、風(fēng)濕性疾??；④同意參與本研究。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他病因引起的腎臟損害；②不嚴(yán)格服從醫(yī)囑者；③治療前3月內(nèi)服用過影響腎功能指標(biāo)的藥物者；④嚴(yán)重心血管疾病，精神病史患者；⑤對(duì)本研究服用藥物過敏或不能耐受者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 給予利妥昔單抗注射液(上海羅氏制藥有限公司)治療，每周1次，每次375mg/m2(患者體表面積)，用0.9%生理鹽水或5%葡萄溶液稀釋為1mg/mL使用，共治療4次。

2.2 觀察組 在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合真武湯治療，處方：茯苓、白芍、生姜、附子各9 g，白術(shù)6 g。加1 L水，大火熬制成500mL，過濾掉藥渣，涼至室溫服用，早中晚各服1次，共用藥1月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①檢測(cè)患者治療前后血肌酐(SCr)、血紅蛋白(Hb)、24 h尿蛋白定量及血清白蛋白；②檢測(cè)患者治療前后C3、C4補(bǔ)體含量；③對(duì)比分析2組抗dsDNA抗體陽性率；④記錄患者治療前后紅細(xì)胞沉降率(ESR)和血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平；⑤對(duì)比分析2組臨床療效。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)[2]完全緩解(CR)：尿蛋白定量＜0.2 g/24 h，尿沉渣無異常，血清白蛋白和SCr無異常；部分緩解(PR)：以下條目滿足其中任何1條：治療前SCr＞130μmol/L的患者治療后＜130μmol/L；或在腎臟無明顯損害情況下24 h尿蛋白下降到開始的50%，且白蛋白≥30 g/L；未緩解(NR)：以下條目任意滿足1條：治療前SCr＞130μmol/L的患者治療后未能緩解甚至加重，24 h尿蛋白持續(xù)＞2 g。

4.2 2組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較 見表1。治療前，2組SCr、Hb、尿蛋白定量及血清白蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組SCr及尿蛋白定量水平均較治療前降低(P＜0.05)，Hb及血清白蛋白水平均較治療前升高(P＜0.05)；觀察組SCr及尿蛋白定量水平低于對(duì)照組(P＜0.05)，Hb及血清白蛋白水平均高于對(duì)照組(P＜0.05)。

表1 2組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表1 2組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

觀察指標(biāo)SCr(μmol/L)Hb(g/L)尿蛋白定量(g/24 h)血清白蛋白(g/L)時(shí) 間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組(n=26)127.40±37.26 95.40± 32.46①②96.70±18.35 110.60± 16.64①②4.81±2.84 1.61± 0.85①②24.50±10.56 37.60± 12.33①②對(duì)照組(n=25)128.30±36.55 96.26± 33.61①95.40±16.45 102.00± 19.41①4.83±2.65 2.63± 1.11①23.40±11.33 29.40± 11.38①

4.3 2組治療前后C3及C4補(bǔ)體含量比較 見表2。治療前，2組C3及C4補(bǔ)體含量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組C3及C4補(bǔ)體含量均較治療前提升(P＜0.05)，觀察組C3及C4補(bǔ)體含量多于對(duì)照組(P＜0.05)。

表2 2組治療前后C3及C4補(bǔ)體含量比較(±s) g/L

表2 2組治療前后C3及C4補(bǔ)體含量比較(±s) g/L

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別對(duì)照組觀察組n C3 C4 25 26治療前0.37±0.14 0.39±0.17治療后0.65± 0.14①0.73± 0.16①②治療前0.08±0.01 0.08±0.02治療后0.14± 0.02①0.15± 0.02①②

4.4 2組治療前后抗dsDNA抗體陽性率比較 見表3。治療前，2組抗dsDNA抗體陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞

0.05)。治療后，觀察組抗dsDNA抗體陽性率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 2組治療前后抗dsDNA抗體陽性率比較 例(%)

4.5 2組治療前后ESR、CRP水平比較 見表4。治療前，2組ESR、CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后，2組ESR、CRP水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組ESR、CRP水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表4 2組治療前后ESR、CRP水平比較(±s)

表4 2組治療前后ESR、CRP水平比較(±s)

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別對(duì)照組觀察組n ESR(mm/1h) CRP(mg/L)25 26治療前64.9±26.8 65.1±27.4治療后50.4± 19.2①39.3± 18.7①②治療前86.8±31.5 87.7±30.4治療后20.4± 10.1①7.4± 3.8①②

4.6 2組臨床療效比較 見表5。觀察組總有效率65.4%，對(duì)照組總有效率40.0%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表5 2組臨床療效比較 例(%)

5 討論

狼瘡性腎炎是SLE的腎臟方面損害，多見于青年女性，危險(xiǎn)系數(shù)較高。中醫(yī)學(xué)中雖然沒有明確提出狼瘡性腎炎的概念，其發(fā)病機(jī)制主要是由腎精虧損所致的肝腎陰虛，熱毒入侵引起的血熱瘀毒，脾腎陽虛以及寒濕入侵形成的濕阻血瘀。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，個(gè)人體質(zhì)因素導(dǎo)致人體正氣不足是狼瘡性腎炎發(fā)生的內(nèi)部病因。外邪侵入、勞累過度、濕熱濁毒、飲食不規(guī)律等是重要外因。病機(jī)分為正氣不足、風(fēng)濕外感與內(nèi)擾、濕瘀交阻、陰虛熱毒、邪毒伏藏幾種。臨床需要根據(jù)證型不同給予對(duì)證治療。

本研究觀察組所用真武湯由茯苓、芍藥、白術(shù)、生姜、附子五味中藥組成，主治脾腎陽虛之證。全方以附子為君藥，用之溫腎助陽，以化氣行水，臣以茯苓、白術(shù)，利水滲濕、健脾，使邪從小便去；白芍利小便以行水氣；生姜具有溫中散寒的作用，為佐。以往研究表明真武湯有助于緩解腎臟損害[3]。利妥昔單抗注射液是最先研發(fā)出應(yīng)用于臨床的CD20+單克隆抗類藥物，可減少自身抗體的產(chǎn)生，影響T細(xì)胞功能，廣泛用于CD20+的一些自身免疫性疾病的治療[4]。在以往研究中，利妥昔單抗治療狼瘡性腎炎取得顯著療效，與真武湯聯(lián)合運(yùn)用于狼瘡性腎炎治療效果更好。

狼瘡性腎炎最致命的地方在于對(duì)患者腎臟的損害，若能夠根據(jù)早期腎功能指標(biāo)判斷其腎臟損害，就可做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。因此，早期腎功能相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)顯得尤為重要，另外SLE的發(fā)病機(jī)制多為自身免疫，產(chǎn)生大量自身抗體相關(guān)，因此對(duì)相關(guān)免疫指標(biāo)的檢測(cè)也必不可少。同時(shí)，狼瘡性腎炎也是一種炎癥性疾病，檢測(cè)相關(guān)炎癥指標(biāo)也是有必要的。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，治療后觀察組尿蛋白、SCr指標(biāo)水平降低更明顯(P＜0.05)，血清白蛋白、Hb含量增加更明顯(P＜0.05)，表明觀察組能夠更有效改善腎功能，保護(hù)患者腎臟。與對(duì)照組相比，觀察組抗dsDNA抗體陽性率下降更明顯(P＜0.05)，C3、C4補(bǔ)體的含量明顯提高(P＜0.05)，表明觀察組可以更有效地調(diào)節(jié)自身免疫，增加患者對(duì)補(bǔ)體的敏感性；與對(duì)照組相比，觀察組ESR和CRP水平降低更明顯(P＜0.05)，表明觀察組可更有效地減少炎癥因子的產(chǎn)生。觀察組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，說明在利妥昔單抗注射液治療基礎(chǔ)上聯(lián)合真武湯能夠更好地治療狼瘡性腎炎。

綜上所述，在利妥昔單抗治療基礎(chǔ)上加用真武湯治療狼瘡性腎炎比單用利妥昔單抗治療效果更佳。但由于本研究納入病例數(shù)少，聯(lián)合用藥對(duì)腎功能的保護(hù)機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。